創(chuàng)新藥物技術成熟度評價方法研究

張春鵬，范宇婷，董紅霞

作者單位：100081 北京，國家科技部科技評估中心

創(chuàng)新藥物研發(fā)是我國經濟社會發(fā)展的重要保障，是建設創(chuàng)新型國家的必然要求。21 世紀以來，SARS、H7H9、HCoV-19 等病毒疫情對人類健康和經濟社會發(fā)展產生重 要影響，創(chuàng)新藥物在治療重大疾病和保障生命健康中發(fā)揮 了重要作用。黨中央、國務院高度重視新藥研發(fā)和產業(yè) 化，2006年《國家中長期科學和技術發(fā)展規(guī)劃綱要 2006-2020年》將“重大新藥創(chuàng)制”專項納入 16 個重大科技專項；2008年“重大新藥創(chuàng)制”重大科技專項正式啟動?！笆濉逼陂g，國家相繼發(fā)布多項支持政策鼓勵創(chuàng)新藥物研發(fā)，《“健康中國 2030”規(guī)劃綱要》重點部署創(chuàng)新藥物開發(fā)、中醫(yī)藥現(xiàn)代化等任務；《醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃指南》提出建立符合新藥研發(fā)特點的投入、收益、風險分擔機制，加速研發(fā)成果產業(yè)化；《“十三五”國家戰(zhàn)略性新興產業(yè)發(fā)展規(guī)劃》提出加快開發(fā)具有重大臨床需求的創(chuàng)新藥物和生物制品，加快推廣綠色化、智能化制藥生產技術。在日趨完善的政策環(huán)境下，新藥創(chuàng)制迎來快速發(fā)展時期。截至 2019年7 月，“重大新藥創(chuàng)制”專項支持的 139 個品種獲得新藥證書，44 個 I 類新藥中 17 個已納入 2017年醫(yī)保目錄，逐漸廣泛使用。

然而，新藥研發(fā)中不斷涌現(xiàn)的各類研究成果，真正轉化并惠澤民生的新藥依舊難以滿足臨床需求，如何通過科學 開展新藥研發(fā)成果評估促進新藥研發(fā)成果的轉化和產業(yè)化，是亟待解決的重要問題。一項新成果從無到有再到被應用，經歷從萌芽到發(fā)展再到成熟的過程，遵循著一定的科學規(guī)律。為了規(guī)范分析在技術開發(fā)過程中各個階段的技術進展狀態(tài)，美國較早提出并使用技術成熟度（technology readiness level，TRLs）這一概念，在促進研發(fā)、規(guī)范管理和成果轉化方面取得積極成效。2017年，我國《國家技術轉移體系建設方案》頒布實施，提出推廣技術成熟度評價，促進技術成果規(guī)?；瘧谩Ｐ滤巹?chuàng)制高投入、高風險、高技術、長周期等特點，新藥研發(fā)成果評估專業(yè)更強、難度更高、風險更大，為了合理利用與優(yōu)化配置新藥研發(fā)資源、降低新藥開發(fā)系統(tǒng)性風險、提升臨床成功率等，亟需借鑒國際經驗探索建立符合我國國情的創(chuàng)新藥開發(fā)成熟度評估方法與工具。

1 技術成熟度發(fā)展沿革

1.1 美國技術成熟度起源及應用

技術成熟度是衡量技術萌芽、發(fā)展、成熟過程的一種方法，指技術相對于某個具體系統(tǒng)或項目而言所處的發(fā)展狀態(tài)。20 世紀 70年代末期，NASA 航天航空技術辦公室 （office of aeronautics and space technology，OAST）首次提出了獨立于技術本身的最早度量技術成熟度的標準——技術成熟水平（TRLs），如今已經廣泛地應用于美國國防采辦及項目技術成熟度評估[1]，并不斷地發(fā)展出適合各個學科特點的 TRL。美國國防部（DoD）先后印發(fā)多版《國防部技術成熟度評估手冊》，不斷完善 TRL 評價要求，建立生物醫(yī)學技術成熟度水平（biomedical technology readiness level，BTRL）、軟件技術成熟水平等方法。美國衛(wèi)生和公眾服務部（HHS）和美國印第安人全國代表大會（NCAI）等組織開發(fā)改進 TRL，用于新藥研發(fā)管理。

1.2 我國技術成熟度研究和實踐

近年來，國內技術成熟度評價等級相關政策逐步完善，向著專業(yè)化、細分領域發(fā)展，成熟度評價實踐日益推廣。原總裝備部于 2012年發(fā)布實施《裝備預先研究技術成熟度評價暫行辦法》（裝法[2012]1 號令），頒布《裝備技術成熟度等級劃分及定義》[2]和《裝備技術成熟度評價程序》[3]等兩個技術成熟度國家軍用標準，在裝備預研管理中推廣使用成熟度評價，面向各類裝備技術具有很強的概括性和原則性，隨后出臺 9 個裝備類型的技術成熟度評價指南來增強對具體裝備的針對性和結合性，更具實操意義[4]。國家國防科技工業(yè)局要求在項目指南編制、立項論證和項目驗收時進行 TRL 評價。2015年，中國工程院在重大專項中期評估、戰(zhàn)略性新興產業(yè)培育與發(fā)展規(guī)劃研究咨詢中，對關鍵核心技術開展 TRL 評價。此外，科技部在國家科技重大專項年度監(jiān)督評估運用 TRL 評價[5]，國家能源局核電司在核電重大專項管理中使用 TRL，航天科技集團《航天型號技術風險與控制要求》文件中要求將 TRL 評價作為航天型號技術風險識別與分析的方法之一[6]。

新藥創(chuàng)制領域成熟度評價明顯缺乏。生物醫(yī)藥行業(yè)中，醫(yī)療器械技術成熟度評價研究較多，歐陽昭連等[7]依據發(fā)達國家 TRLs 描述，參考美國國防部和北約的醫(yī)療器械 TRL，結合我國先進醫(yī)療器械的研發(fā)和審批特點，提出我國先進醫(yī)療器械的 TRL 方法。李斌等[8]結合醫(yī)學裝備技術的特點，探索將 TRL 應用于醫(yī)學裝備技術評價中，對新興醫(yī)療設備技術和國產醫(yī)療器械成熟度進行了應用研究。

2 美國新藥成熟度評價

2.1 美國陸軍醫(yī)學研究和裝備司令部新藥評價方法

2005年，美國國防部發(fā)布《國防部技術成熟度評估手冊》，引入了生物醫(yī)學技術成熟度評價[9]。美國陸軍醫(yī)學研究和裝備司令部（USAMRMC）作為國防部下屬的專業(yè)研究人體藥物、生物制劑和設備的部門，參照美國食品藥品管理局（FDA）的法規(guī)要求，結合生物醫(yī)藥技術開發(fā)的特點，制定了化學藥、生物制品、醫(yī)療器械和醫(yī)學信息技術四個方 面的技術成熟度等級定義和描述，其中化學藥、生物制品等成熟度分析方法適用新藥創(chuàng)制評價，見表 1。USAMRMC 是最早研究并提出新藥成熟度評價的機構之一，其相關評價等級、方法和機制具有重要的基礎性地位。

2.2 新藥技術成熟度評價等級的特點

⑴ BTRL 分為 9 個等級，覆蓋概念驗證到新藥上市的研發(fā)全過程。每個等級都設置相應描述，需要開展的工作都進行詳細規(guī)定說明，不僅為科研人員理清思路，也幫助管理者明晰過程。例如 BTRL2，主要任務是分析問題的基礎上提出假設，制定解決方案并最終形成“研究論文”。

⑵每個等級設置對應的決策標準。只有達到相應標準，技術成熟度才能進入下一等級，使得使用決策標準的各方對技術的發(fā)展有了統(tǒng)一的衡量標準。例如 BTRL5 的標準為收集所有新藥研究申請（IND）所需要的試驗數據，并歸檔成文，形成 I 期臨床試驗計劃。

⑶每個等級明確相應的支持信息，對等級描述進一步補充說明。評價方法應詳盡詳，可操作性強。例如 BTRL7 的支持信息中，進一步說明 III 期臨床試驗前需要做的具體工作，包括和 FDA 就前期得到的結論和 III 期計劃達成一致，提交新的 IND 申請等。

BTRL1 是最低級別的成熟度水平，在眾多科學發(fā)現(xiàn)中篩選出最有應用前景的理論發(fā)現(xiàn)，對其潛在應用價值進行審查和評估，為后續(xù)的應用打下堅實基礎。

BTRL2 以解決問題為目標，針對問題通過查閱文獻和科學討論提出可行性方案，制定具體行動計劃，最終形成報告并通過同行評審。

BTRL3 對新藥研發(fā)項目來說，開始進入試驗驗證階段，進入藥學研究。主要包括合成候選化合物/初始生物制品/疫苗、確定作用位點和反應機制等，并廣泛收集試驗數據，對假設進行初步驗證。

BTRL4 為進一步的藥學研究和開始部分非臨床研究。藥學研究包括對候選藥物的性質或者關鍵性技術的研究和收集。同時開始部分非臨床研究，包括利用動物模型完成對候選藥物的潛在安全性和毒性的評估。

BTRL5 為開展深入的藥學研究和非臨床研究，收集足夠的數據支持，開展工藝生產研究，提供動物藥理學、毒理學研究數據和免疫原性數據等，制定適合 I 期臨床試驗的臨床研究方案，準備進行 IND。

BTRL6 為與 FDA 召開會議，申請 IND，開展 I 期臨床試驗研究，驗證候選藥物的安全性/免疫原性，同時為 II 期臨床試驗做準備。

BTRL7 為 II 期臨床試驗階段，在進一步驗證安全性/免疫原性的基礎上，驗證候選藥物的有效性，為 III 期臨床試驗做準備。

BTRL8 為完成 III 期臨床試驗，進行新藥申請 （NDA）/生物制品許可證申請（BLA），通過 FDA 的審核并頒發(fā)證書。

BTRL9 為市場上的產品發(fā)布和持續(xù)監(jiān)控。根據 FDA 的要求，有可能進行包括臨床/非臨床在內的上市后研究。

3 探索建立我國重大新藥創(chuàng)制科技計劃成熟度評價指標

3.1 制定成熟度評價參考等級

為建立適用我國新藥創(chuàng)制實際的技術成熟度評價標準，有效支撐研發(fā)創(chuàng)新、科技計劃管理、科技成果轉化等工作，筆者借鑒美國 USAMRMC 以及美國衛(wèi)生和公眾服務部新藥成熟度評價方法[10]，按照我國新藥監(jiān)管部門的政策要求和實際情況，經過專家咨詢、調研座談等方式，制定適合我國國情新藥創(chuàng)制專項成熟度評價方法，見表 2。該方法主要適用于化學藥和生物制品的成熟度評價，突出 4 項特點：①強化適用范圍廣，結合我國創(chuàng)新藥的注冊分類及國內外生產質量管理規(guī)范存在的差異，制定適用化學藥、生物制品的相對通用的評價等級，針對化學藥、生物藥的具體要求不做詳細要求。②充分考慮新藥創(chuàng)制復雜性，涵蓋技術、監(jiān)管、市場等多方面因素，評價等級包括技術研發(fā)、臨床應用價值、監(jiān)管規(guī)范、知識產權保護等多種因素。③突出研究開發(fā)與生產制造相結合。即突出適用科技研發(fā)項目，明確針對審評審批的具體要求，需要嚴格遵守相關法規(guī)制度，同時強化

GMP 生產工藝、驗證、批量生產等相關要求，注重研發(fā)生產協(xié)同評價。④注重評價等級實用性，等級標準盡可能明確需開展工作和相關結果，TRL3 ～ TRL9 每級下設“ABC”的具體標準，利于管理者和研發(fā)人員理解和運用。

表2 我國新藥創(chuàng)制技術成熟度評價參考等級

3.2 構建技術成熟度評價主要參考依據

科學規(guī)范開展新藥技術成熟度評價，需要進一步細化明確參考依據。實踐中，要基于新藥創(chuàng)制的專業(yè)化和類別差異，形成技術指導文件和實施細則等支撐文件，使評價有充分的證據支撐。一是注重評價證據支撐，專利、臨床試驗批件、新藥證書等是成熟度評價的重要支撐文件，但要避免簡單以獲得相應支撐文件來判斷程度，導致“形式上規(guī)范、實質上不嚴謹”的問題。二是突出專業(yè)化評價，強化成熟度評價與創(chuàng)新性、先進性、臨床價值等維度評價相互銜接，防止過度應用成熟度評價等級和結論替代先進性、臨床價值等評價結論。三是深入細化評價維度，要研究并運用新藥技術成熟度評價本質與內涵，在各等級判斷中分析作用機制、藥代動力學、藥效學、安全性和生產等內容與要求。以化學藥技術成熟度評價為例，成熟度評價具體涵蓋的主要參考依據：①基本信息，包括通用名、化學結構式、分子量、合成方法、理化性質、劑型、給藥途徑、適應證等；②作用機制，包括在細胞水平、受體、細胞膜、器官靶標以及人體作用機制的信息等；③藥代動力學，包括藥物暴露、半衰期、劑量比例、處置和吸收、分布、代謝、排泄等；④藥效學，包括終點選擇、對照選擇、統(tǒng)計分析有效性臨床試驗關鍵問題，在現(xiàn)有治療手段中該藥物的治療定位，與其他治療藥物在臨床試驗中的比較結果等；⑤安全性，過敏反應、遺傳毒性、生殖毒性等；⑥生產制造，操作流程、生產工藝參數和范圍、分析方法、主要設備和質量控制等。

4 結語

建立標準統(tǒng)一與分類評價相結合的新藥技術成熟度評價方法體系，一是突出和結合我國新藥研發(fā)特色，參考發(fā)達國家化學藥、生物藥等成熟度評價等級[11]，建立新藥技術 成熟度評價等級，構建完整的新藥技術成熟度評價方法；二是針對化學藥、生物藥建立評價實施細則，制定評價實施 流程，明確測試報告、專利、臨床試驗文件等相關內容與要求，構建成熟度評價標準；三是注重技術評價的證據支撐，建立評估支撐數據庫，強化定量評估，使評估證據更加標準、客觀。

各類新藥創(chuàng)新主體要強化運用成熟度評價。一是相關管理部門加強實證研究和應用，運用成熟度評價分析研發(fā)立項時成熟度、中期考核時研發(fā)進展、項目驗收時狀態(tài)，在項目研發(fā)管理過程中減少管理風險，保障研發(fā)進度。二是科研人員要運用成熟度評價，及時掌握技術的發(fā)展狀態(tài)、研發(fā)方向、技術路線、市場需求等方面的風險，確?？茖W調整研發(fā)方案。三是技術轉移機構、科技金融機構和相關從業(yè)人員，在新藥成果轉化、技術交易和金融支持中要運用成熟度評價[12-13]，制定與不同成熟度相適應的成果轉化方案和金融支持機制，提高工作質量和效率。

新藥成熟度評價中要綜合深入分析。一是避免僅以獲得相應支撐文件來確定成熟程度，要重視成熟度評價中藥物臨床價值相關內容與要求，以臨床藥效為重點，以安全為基 準[14]，注重分析成熟度各等級相關藥效、安全性結果；二是評價中要重視知識產權分析，不僅關注知識產權的數量，更要分析知識產權的權屬狀態(tài)、保護范圍、穩(wěn)定性等方面的質量，確保技術成熟度評價與知識產權保護相互協(xié)同；三是關注生產制造，改革以往成熟度評價過于強調技術水平和進展，注重分析技術成果生產制造的方法流程、工藝路線、產品參數等，將生產的穩(wěn)定性、可靠性和質量控制作為成熟度評價的重要指標。