6例新生兒埃可病毒11型感染的臨床特點

王萍 潘翩翩 黃龍光 堯杰 黃大彬 周偉

廣州市婦女兒童醫(yī)療中心（廣州510120）

?？刹《?1 型（Echovirus type 11，ECHO11）曾在世界范圍內流行，超過90%的感染是無癥狀的，但新生兒感染病死率高。新生兒感染ECHO11 危重病例報道少［1-3］，皆為數(shù)量極少的散發(fā)病例。在世界范圍內，關于新生兒感染ECHO11 的報道非常少見。本文觀察6 例ECHO11 病例的臨床特征，報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象選擇2019年6月外院轉入廣州市婦女兒童醫(yī)療中心新生兒重癥監(jiān)護室（Neonatal intensive care unit，NICU）的ECHO11 感染患兒。

1.2 方法

1.2.1 資料收集（1）基本資料：患兒性別、胎齡、出生體質量、起病日齡、病程、臨床表現(xiàn)、血液凈化治療時間、輔助通氣時間、預后；（2）實驗室檢查：血常規(guī)、C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、凝血四項、D-二聚體、Coomb′s 試驗、溶血病檢查、生化、血小板抗體、全血細胞因子、肺部影像學、頭顱B超、心臟彩超等結果。

1.2.2 病原學檢測入院后采集口咽拭子和肛拭子，采用聚合酶鏈式反應（PCR）擴增方法檢測，并進行序列測定（此部分由廣東省疾病預防控制中心完成）。

1.2.3 危重癥評估合并休克、彌散性血管內凝血（Disseminated intravascular coagulation，DIC）等危重癥情況［4］。

1.2.4 統(tǒng)計學方法計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)）表示，比較干預前后的效果根據(jù)差值的正態(tài)性檢驗選擇Student′st-test 或者符號秩檢驗，因樣本量小，檢驗水準P＜0.10 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般情況共確診ECHO11 感染新生兒6 例，均為男性，胎齡34+2周（32+5，36+5）。5例早產兒，1例足月兒。3例胎膜早破（15 ～40 h），1例胎盤鈣化，1例羊水Ⅲ度渾濁。出生體質量2 000（1 650，2 650）g。5 例早產兒生后即因早產入NICU，1 例足月兒生后因反復嘔吐入NICU。與病毒感染相關的起病日齡1 ～16 d（表1）。

表1 六例病例的臨床特點Tab.1 Clinical characteristics of six neonatal patients

2.2 臨床表現(xiàn)6 例患兒中有3 例（50%）以嘔吐為病毒感染相關的首發(fā)癥狀，另外3 例（50%）為發(fā)熱，其中1 例發(fā)熱后出現(xiàn)嘔吐。病程早期出現(xiàn)上消化道出血3 例（50%）、皮膚出血點或瘀斑3 例（50%），氣促5 例（83.3%）。2 例患兒出現(xiàn)無尿、全身水腫。

2.3 實驗室檢查血小板下降是6 例病毒感染患兒發(fā)病后最早出現(xiàn)的異常檢驗結果。首次發(fā)現(xiàn)血小板下降的時間為發(fā)病后0 ～3 d，血小板計數(shù)為53（36，88）×109/L，血小板谷值15.5（9，29）×109/L。3 例診斷DIC，余3 例血小板恢復正常的時間為2 ～13 d。6 例患兒抗血小板膜糖蛋白自身抗體均陰性。

6 例患兒起病1 周內血紅蛋白下降均超過50 g/L，其中2 例48 h 內血紅蛋白下降超過110 g/L，紅細胞比容分別下降至9.4%和10%，僅見少量皮膚瘀斑和咖啡渣胃液。5 例Coomb′s 試驗陽性，其中1 例為母嬰血型不合性溶血病。1 例Coomb′s 試驗陰性，但其入院時乳酸脫氫酶3 400 U/L，病程前兩周乳酸脫氫酶433（318，496）U/L，總膽紅素278.9（199.3，328.3）μmol/L，期間共輸注同型紅細胞11次，20 mL/（kg·次），血紅蛋白103（92，117）g/L，臨床僅少量皮膚瘀斑，無內出血。1 例G6PD 陽性（表2）。

6 例患兒外周血白細胞7.7（3.9，12.2）×106/L，中性粒細胞比例34%（22.5%，42%），淋巴細胞比例35%（22%，44%）。超敏C-反應蛋白（H-CRP）3.6（1.9，5.2）mg/L。2例腎功能衰竭。3 例發(fā)生DIC的病例IL-6 和IL-8 中位數(shù)分別為1 849 pg/mL 和2 063 pg/mL，明顯高于未發(fā)生DIC 的病例（IL-6 10.98 pg/mL 和IL-8 67.2 pg/mL）。胸片示1 例呼吸窘迫綜合征，2 例肺炎。B 超示2 例顱內出血，4 例雙腎回聲增強。心臟彩超提示2 例肺動脈高壓。

6 例患兒中5 例肛拭子及咽拭子ECHO 11 病毒陽性，1 例僅肛拭子陽性。尿及腦脊液腸道病毒檢測均陰性。血培養(yǎng)細菌陰性。

表2 6 例病例的出血、貧血特點Tab.2 Features of hemorrhage and anemia in 6 neonatal patients

2.4 治療及預后患兒入院后立即給予隔離房隔離。2 例患兒由外院轉入時為發(fā)病后2 d，已出現(xiàn)休克，病情快速進展為DIC 和腎功能衰竭。先后在病程第5 天和第6 天開始行連續(xù)性腎臟替代治療（continue renal replace treat，CRRT），治療過程中合并肺動脈高壓和毛細血管滲漏綜合征，在病程第11 天聯(lián)合使用NO 吸入治療和間斷血漿置換。1 例在病程第14 天（22日齡）由于家屬放棄治療死亡，另1 例病程第20 天（28日齡）救治無效死亡。1 例患兒因血小板、凝血功能進行性下降，轉氨酶進行性升高，經免疫球蛋白、血小板輸注等治療無效，于病程第7 天開始血漿置換治療。間隔15 ～42 h，共進行4 次。3 例重癥患兒行血漿置換前后檢驗指標變化見表3。

表3 置換前后實驗室指標的比較Tab.3 The laboratory results before and after plasmapheresis M（P25，P75）

另外3 例患兒血小板低下持續(xù)時間分別為2、6、13 d。3 例患兒均無肝功能異常。1 例接受有創(chuàng)呼吸機輔助通氣7 d，1 例接受無創(chuàng)呼吸機輔助通氣4 d。住院時間分別為11、21 和72 d。

3 討論

目前僅有少量研究報道，ECHO11 會引起新生兒致死性感染［5-7］。1982年有一項研究［2］報道了12 例ECHO11 病毒感染的新生兒死亡病例，尸檢見多臟器出血，6 例見肝臟壞死。這項研究認為早產是不良預后的高危因素。REYES 等［1］在1983年又報道1 例ECHO11 病毒感染的新生兒，其由母親垂直傳播，生后3 d 發(fā)病，首發(fā)癥狀為發(fā)熱，后出現(xiàn)穿刺點出血不止、血小板減少、凝血功能障礙，7日齡死于壞死性肝炎。

本研究中6 例新生兒夏季發(fā)病，符合ECHO11病毒多發(fā)于夏季及早秋的季節(jié)特點。這6 例患兒在外院治療時位于同一病室，10 d 內陸續(xù)發(fā)病，經廣東省疾病預防控制中心檢測，確定為ECHO11感染。生后感染多見于母親或照顧者傳播，也可能經病毒血癥期由胎盤直接傳播，或由陰道逆行性傳播［1，8］。暫未發(fā)現(xiàn)孕母產前曾有胃腸道不適或產前發(fā)熱的病史，不排除醫(yī)院內感染。

研究者大多認為ECHO11 感染中，血小板減少是病毒引發(fā)DIC 后的一個表現(xiàn)［1-3］。但在本研究中，6 例患兒發(fā)病早期首先出現(xiàn)血小板減少，其中3 例并未出現(xiàn)DIC。結合患兒IL-6、IL-8 升高，考慮病初血小板降低可能與炎癥反應引發(fā)免疫破壞有關。有研究［9］發(fā)現(xiàn)，血小板可被IL-6 激活，增強巨噬細胞對血小板的清除作用。另有研究報道［10］，病毒感染可使血小板去唾液酸化，引起血小板活化聚集，進而被吞噬細胞吞噬，但許多病毒性疾病的發(fā)病機制仍未完全明確。筆者認為，ECHO11 病毒引發(fā)的免疫反應在血小板減少中發(fā)揮了重要作用。

本研究中6 例患兒起病1 周內血紅蛋白快速下降，5 例Coomb′s 試驗陽性，僅1 例陰性，但其不能排除自身免疫性溶血?。ˋIHA）。大量資料表明，約50%的AIHA 與病毒感染密切相關［11］，并且3% ～11%的AIHA Coomb′s 試驗為陰性［12-13］。肺炎支原體和微小病毒B19 感染均可引發(fā)繼發(fā)性AIHA［14］。另有研究證實，病毒感染可改變機體自身紅細胞的抗原性，導致自身抗體的產生［15］。ECHO11 可引發(fā)AIHA，具體機制需進一步證實。

本研究中，2例腎衰合并DIC患兒接受了CRRT聯(lián)合血漿置換，另1 例DIC 患兒進行了血漿置換治療。血漿置換后ALT、TBIL 下降，凝血活酶時間縮短，其他實驗室指標如APTT、TT、FIB、PLT 無好轉，臨床指標如血壓、尿量、呼吸機參數(shù)等無好轉，考慮血液凈化治療可短暫改善ECHO11 病毒感染新生兒的臨床指標，但本研究中2 例死亡，提示血液凈化治療未能逆轉預后。有研究報道［15］，對于病程第1 天即出現(xiàn)少尿的AIHA 患者，即使接受了腎替代治療，仍不能改善預后。2012年，F(xiàn)UCHS［16］報道了1 例由藥物和感染引起雙重免疫反應，使用類固醇激素治療成功。ECHO11 病毒感染并不是單一的病毒性肝損害，本研究中發(fā)生DIC 的病例IL-6、IL-8 異常升高，早期識別高?；颊?，提早進行血液凈化的時間，或聯(lián)合使用類固醇激素減輕自身免疫反應的可行性,這些可作為今后研究ECHO11 病毒重癥感染新生兒的方向。

新生兒ECHO11 感染上世紀有零星散發(fā)病例的報道［17-18］，現(xiàn)在有流行，以后仍會出現(xiàn)。特別是早產兒，ECHO11 感染不僅僅引發(fā)肝功能損害導致DIC，自身免疫反應可能是造成病程急劇進展、血液凈化治療不佳的原因，這應引起研究者的重視，并進一步開展對ECHO11 病毒引發(fā)的新生兒免疫反應的研究。