氧化應(yīng)激與2型糖尿病大鼠腎臟損傷關(guān)系及其姜黃素干預(yù)

鄧文榮　周志凌　李海俏　石文清

【摘 要】 目的：探討氧化應(yīng)激與2型糖尿病大鼠腎臟損傷關(guān)系及其姜黃素干預(yù)效果。方法：60只雄性SD大鼠隨機(jī)分為A組、B組和C組，每組各含大鼠20只。A組、B組均經(jīng)高脂飲食復(fù)制胰島素抵抗模型，胰島素抵抗基礎(chǔ)上，腹腔注射50 mg/kg的鏈脲佐菌素（STZ）復(fù)制2型糖尿病大鼠模型。A組在造模成功后添加姜黃素200 mg/kg/d持續(xù)喂養(yǎng)6個(gè)月。三組建模前、建模后、姜黃素干預(yù)1個(gè)月、3個(gè)月以及6個(gè)月時(shí)取尾靜脈血檢測(cè)比較血清丙二醛（MDA）和超氧化物岐化酶（SOD）活性等氧化應(yīng)激指標(biāo)和白介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）等炎癥指標(biāo)水平、血糖水平、血清胰島素水平等糖尿病病情指標(biāo)水平、血清肌酐、血清尿素氮水平等腎功能指標(biāo)水平，并對(duì)三組同期腎功能指標(biāo)24h尿蛋白水平進(jìn)行檢測(cè)比較。姜黃素喂養(yǎng)6個(gè)月，檢測(cè)計(jì)算腎功能指標(biāo)腎臟系數(shù)。分析A組大鼠氧化應(yīng)激指標(biāo)水平與其炎癥指標(biāo)水平、糖尿病病情指標(biāo)水平、腎功能指標(biāo)水平的關(guān)系。結(jié)果：與C組比較，A組和B組造模后血清MDA、IL-6、TNF-α、肌酐、尿素氮水平、24h尿蛋白水平、血糖水平、血清胰島素水平均升高，同期SOD活性降低（P<0.05）。與造模后比較，A組姜黃素干預(yù)1個(gè)月、3個(gè)月以及6個(gè)月血清MDA、IL-6、TNF-α、肌酐、尿素氮水平、24 h尿蛋白水平、血糖水平、血清胰島素水平均降低同期SOD活性則升高;B組喂養(yǎng)1個(gè)月、3個(gè)月以及6個(gè)月血清MDA、IL-6、TNF-α、肌酐、尿素氮水平、24 h尿蛋白水平、血糖水平、血清胰島素水平均升高，同期SOD活性降低（P<0.05）。B組腎臟系數(shù)最高，其次為A組，C組腎臟系數(shù)最低（P<0.05）。Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，A組大鼠血清MDA水平與與其炎癥指標(biāo)水平、糖尿病病情指標(biāo)水平、腎功能指標(biāo)水平均呈正相關(guān)（P<0.05），而其血清SOD活性水平與其炎癥指標(biāo)水平、糖尿病病情指標(biāo)水平、腎功能指標(biāo)水平均呈負(fù)相關(guān)（P<0.05）。結(jié)論：氧化應(yīng)激與2型糖尿病大鼠腎臟損傷密切相關(guān)，姜黃素干預(yù)有助于減輕2型糖尿病大鼠氧化應(yīng)激和腎臟損傷。

【關(guān)鍵詞】 氧化應(yīng)激;2型糖尿病;大鼠;腎臟損傷;姜黃素

【中圖分類號(hào)】R285.6?? 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A??? 【文章編號(hào)】1007-8517（2020）18-0021-05

Relationship Between Oxidative Stress with Kidney Damage in Type Ⅱ Diabetes Rat and Its Curcumin Intervention Effect

DENG Wenrong1 ZHOU Zhiling2 LI Haiqiao1 Shi Wenqing1*

1. Zhuhai hospital of integrated traditional and western medicine，Zhuhai 519000，China;

2.Zhuhai peoples hospital，? Department of pharmacy，Zhuhai 519020，China

Abstract：Objective To investigate the elationship between oxidative stress with? kidney damage in type Ⅱ diabetes rat and its curcumin intervention effect. Methods 60 male SD rats were randomly divided into group A， group B and group C， each containing 20 rats. Group A and group B were duplicate the insulin resistance model induced by high-fat diet， insulin resistance， abdominal cavity injection of 50 mg/kg of chain urea with cephalosporins （STZ） copy Ⅱ diabetes rat model. Group A was continuously fed with curcumin 200mg/kg/d for 6 months after? successful modeling. Before modeling，after modeling，after 1， 3 and 6 months of curcumin intervention， the tail venous blood test was applied to compare the serum malondialdehyde （MDA） and superoxide disproportionation enzyme （SOD） activity and other oxidative stress indicators level， interleukin 6 （IL-6）， tumor necrosis factor alpha （TNF-α） and other inflammation indexes level， blood glucose， serum insulin levels， serum creatinine， serum urea nitrogen levels， 24 h urine protein levels and other renal function indexes of three groups. Curcumin was fed for 6 months and renal coefficient was calculated. The relationship between the levels of oxidative stress with the levels of inflammation， diabetes severity and renal function level in group A rats was analyzed. Results Compared with those of the group C， the after modeling levels of MDA， il-6， TNF-α， creatinine， urea nitrogen， urine protein， blood glucose and serum insulin in group A and group B all increased ， while in the same period SOD activity in group A and group B decreased （P<0.05）. Compared with those of after modeling， 1 month， 3 months and 6 months after curcumin intervention levels of MDA， il-6， TNF-， creatinine， urea nitrogen， urine protein， blood glucose and serum insulin in group A were all decreased， while the SOD activity in group A for the same periodwas increased; The after 1， 3 and 6 months of feeding levels of MDA， il-6， TNF-， creatinine， urea nitrogen， urinary protein， blood glucose and serum insulin in the B group all increased ， while the SOD activity in the B group during the same period decreased（P<0.05）.The kidney coefficient in group B was the highest， which was followed by group A， and that in group C was the lowest（P<0.05）. Pearson correlation analysis results showed that the serum MDA level of rats in group A was positively correlated with its levels of inflammation， diabetes severity and kidney function（P<0.05）， while the serum SOD activity level was negatively correlated with its levels of inflammation， diabetes severity and kidney function （P<0.05）. Conclusion Oxidative stress is closely related to the kidney damage of type Ⅱ diabetes rat. Curcumin intervention can help? to avelliate oxidative stress and kidney damage in type Ⅱ diabetes rats.

Keywords：Oxidative Stress; TypeⅡ Diabetes; Rats; Kidney Damage; Curcumin

糖尿病為臨床常見(jiàn)內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，其中以2型糖尿病常見(jiàn)。糖尿病患者長(zhǎng)期高血糖水平可累及全身多個(gè)重要臟器，其中腎臟是其常見(jiàn)累及器官，糖尿病患者?？纱嬖诓煌潭鹊哪I臟功能損傷，可加重病情和治療困難程度，嚴(yán)重者甚至危及患者生命安全。因此，對(duì)糖尿病腎病的防治十分必要。已有多個(gè)研究表明，糖尿病可存在氧化應(yīng)激狀態(tài)的異常，且其氧化應(yīng)激狀態(tài)與其多種并發(fā)癥相關(guān)[1-2]。鏈脲佐菌素（STZ）聯(lián)合特殊膳食制作2型糖尿病大鼠模型是目前常用的動(dòng)物模型，該動(dòng)物模型制作方法簡(jiǎn)便易行且成功率高，且已有研究應(yīng)用該方法制作的糖尿病動(dòng)物模型進(jìn)行姜黃素干預(yù)研究取得了良好效果[3]。因此，本研究亦通過(guò)STZ聯(lián)合特殊膳食制作糖尿病動(dòng)物模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，觀察了糖尿病大鼠的氧化應(yīng)激狀態(tài)以及腎功能損傷狀況，并分析了兩者之間的關(guān)系以及姜黃素干預(yù)對(duì)兩者的影響，旨在通過(guò)姜黃素抗氧化干預(yù)減少2型糖尿病患者腎損傷提供依據(jù)，具體的研究方法和結(jié)果如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料 以60只雄性SD大鼠為研究對(duì)象進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究，大鼠均購(gòu)自廣州中醫(yī)藥大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物許可證號(hào)：SCXK（粵）2019-0047。60只雄性SD大鼠均編號(hào)并根據(jù)隨機(jī)數(shù)表隨機(jī)分為A組、B組和C組，每組各含大鼠20只。大鼠購(gòu)買后均適應(yīng)性飼養(yǎng)1周后方進(jìn)行相關(guān)研究，飼養(yǎng)條件如下：飲食品、用品經(jīng)高壓滅菌后方可使用，大鼠均自由飲水?dāng)z食，環(huán)境溫度22 ℃±2 ℃，相對(duì)濕度55%±10%，晚8點(diǎn)開(kāi)燈，早上8點(diǎn)關(guān)燈，每24 h換氣一次，每3周換取一次墊料。大鼠為6月齡大鼠，均為雄性，體質(zhì)量200～250 g，平均體質(zhì)量（223.52±13.59）g。研究符合倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)本院倫理學(xué)委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 各組處理 A組、B組均經(jīng)高脂飲食持續(xù)喂養(yǎng)10 d復(fù)制胰島素抵抗模型，胰島素抵抗基礎(chǔ)上，一次性腹腔注射50 mg/kg的0.1 mol/L濃度鏈脲佐菌素（STZ）復(fù)制2型糖尿病大鼠模型，STZ注射后72 h取尾靜脈血檢測(cè)血糖水平高于11.1 mmol/L為造模成功。A組、B組均2型糖尿病大鼠模型復(fù)制成功后采用標(biāo)準(zhǔn)食物喂養(yǎng)，C組入組后采用標(biāo)準(zhǔn)食物喂養(yǎng)，喂養(yǎng)環(huán)境同1.1。此外，A組在造模成功后在標(biāo)準(zhǔn)飼料中添加姜黃素200 mg/kg/d持續(xù)喂養(yǎng)6個(gè)月。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè) 建模前1 d、建模后1 d、A組姜黃素干預(yù)1個(gè)月、3個(gè)月以及6個(gè)月時(shí)取三組尾靜脈血1 mL檢測(cè)檢測(cè)血清丙二醛（MDA）和超氧化物岐化酶（SOD）活性等氧化應(yīng)激指標(biāo)和白介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）等炎癥指標(biāo)水平、血清胰島素水平等糖尿病病情指標(biāo)水平、血清肌酐、血清尿素氮水平等腎功能指標(biāo)水平，將獲得的血液標(biāo)準(zhǔn)常規(guī)進(jìn)行離心冷藏處理，血糖水平檢測(cè)采用羅氏血糖儀，其余血清指標(biāo)檢測(cè)均采用日立7800型全自動(dòng)生化分析儀和武漢博士德生物科技有限公司提供的相應(yīng)檢測(cè)試劑盒進(jìn)行檢測(cè)，具體檢測(cè)操作參照說(shuō)明書(shū)指導(dǎo)進(jìn)行。并對(duì)三組同期腎功能指標(biāo)24 h尿蛋白水平進(jìn)行檢測(cè)，代謝籠收集24 h尿液，記錄24 h尿路，BBC法檢測(cè)24 h尿液標(biāo)本尿蛋白含量。

1.2.3 腎臟系數(shù)檢測(cè) 在A組姜黃素喂養(yǎng)6個(gè)月，三組均稱重記錄，脫頸處死，立即剖腹摘取雙腎，濾紙吸干腎表面血液后稱取雙腎質(zhì)量，計(jì)算腎功能指標(biāo)腎臟系數(shù)（腎臟系數(shù)=雙腎質(zhì)量/體質(zhì)量）/100%。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，其中計(jì)量資料均符合正態(tài)分布，多組計(jì)量資料比較采用單因素方差分析并采用q檢驗(yàn)進(jìn)行進(jìn)一步的組間兩兩比較，重復(fù)測(cè)量計(jì)量資料比較采用方差分析并采用SNK-q檢驗(yàn)進(jìn)行進(jìn)一步的兩兩比較，采用Pearson相關(guān)法分析A組大鼠氧化應(yīng)激指標(biāo)水平與其炎癥指標(biāo)水平、糖尿病病情指標(biāo)水平、腎功能指標(biāo)水平等計(jì)量資料之間的關(guān)系，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組各時(shí)間段氧化應(yīng)激指標(biāo)、炎癥指標(biāo)、糖尿病病情指標(biāo)和腎功能指標(biāo)水平比較 三組造模前各指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。與C組比較，A組和B組造模后血清MDA、IL-6、TNF-α、肌酐、尿素氮水平、24 h尿蛋白水平、血糖水平、血清胰島素水平均升高，同期SOD活性降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。與造模后比較，A組姜黃素干預(yù)1個(gè)月、3個(gè)月以及6個(gè)月血清MDA、IL-6、TNF-α、肌酐、尿素氮水平、24 h尿蛋白水平、血糖水平、血清胰島素水平均降低同期SOD活性則升高;B組喂養(yǎng)1個(gè)月、3個(gè)月以及6個(gè)月血清MDA、IL-6、TNF-α、肌酐、尿素氮水平、24 h尿蛋白水平、血糖水平、血清胰島素水平均升高，同期SOD活性降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。C組建模前、建模后、姜黃素干預(yù)1個(gè)月、3個(gè)月以及6個(gè)月各指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表1。

[JP3]A組、B組和C組評(píng)價(jià)腎臟系數(shù)分別為（9.22[JP]±1.78）%、（12.85±2.75）%和（5.68±1.15）%、B組腎臟系數(shù)最高，其次為A組，C組腎臟系數(shù)最低，三組腎臟系數(shù)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.2 A組大鼠氧化應(yīng)激指標(biāo)水平與其炎癥指標(biāo)水平、糖尿病病情指標(biāo)水平、腎功能指標(biāo)水平的關(guān)系分析 Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，A組大鼠血清MDA水平與其血清IL-6、TNF-α等炎癥指標(biāo)水平、血糖水平、血清胰島素水平等糖尿病病情指標(biāo)水平、血清肌酐、尿素氮水平、24h尿蛋白水平等腎功能指標(biāo)水平均呈正相關(guān)（r=0.875，0.826，0.793，0.818，0.795，0.844，0.896，P<0.05），而其血清SOD活性水平與其血清IL-6、TNF-α等炎癥指標(biāo)水平、血糖水平、血清胰島素水平等糖尿病病情指標(biāo)水平、血清肌酐、尿素氮水平、24h尿蛋白水平等腎功能指標(biāo)水平則均呈負(fù)相關(guān)（r=-0.873，-0.829，-0.892，-0.877，-0.806，-0.798，-0.839，P<0.05）。

3 討論

糖尿病是全球廣泛流行的代謝性疾病，在我國(guó)亦高發(fā)，其發(fā)病年齡日趨低齡化，且?？珊喜⒍喾N并發(fā)癥，已成為嚴(yán)重威脅人類健康疾病[4]。2型糖尿病是糖尿病常見(jiàn)類型，患者的體內(nèi)胰島素相對(duì)不足以及靶細(xì)胞對(duì)胰島素敏感性降低或機(jī)體本身產(chǎn)生的胰島素缺陷等多可引發(fā)糖、脂肪和蛋白質(zhì)等代謝紊亂，其長(zhǎng)期的高血糖水平狀態(tài)可導(dǎo)致一系列慢性并發(fā)癥的發(fā)生[5]。糖尿病腎病是常見(jiàn)的糖尿病微血管并發(fā)癥之一，又稱糖尿病腎小球硬化癥，其臨床發(fā)病率可高達(dá)40%以上，若無(wú)及時(shí)有效的治療和控制，糖尿病腎病可進(jìn)一步發(fā)展為終末期腎病從而嚴(yán)重威脅患者健康乃至導(dǎo)致患者死亡等不良預(yù)后狀況的出現(xiàn)，是糖尿病患者死亡的主要原因之一，對(duì)人類健康和生命安全的威脅極大，嚴(yán)重性僅次于心腦血管疾病[6-8]。

氧化應(yīng)激異常在2型糖尿病中常見(jiàn)且與其造成多種并發(fā)癥密切相關(guān)，而MDA和SOD活性均是氧化應(yīng)激評(píng)估常用指標(biāo)，且有研究表明氧化應(yīng)激損傷是引發(fā)糖尿病腎病的重要因素[9]。IL-6、TNF-α為炎癥評(píng)估常用指標(biāo)，內(nèi)皮細(xì)胞抗體介導(dǎo)的免疫損傷造成內(nèi)皮功能障礙可引發(fā)糖尿病腎病，而炎癥等因素可引發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞破壞，而內(nèi)皮細(xì)胞抗體介導(dǎo)的免疫損傷又可引發(fā)組織合成分泌大量炎癥因子從而加重內(nèi)皮細(xì)胞破壞，影響糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展[10]。糖尿病腎病患者腎小球?yàn)V過(guò)功能異常，其肌酐、尿素氮、蛋白濾過(guò)功能下降，血肌酐、尿素氮水平以及24h尿蛋白水平可出現(xiàn)明顯的升高，均是常用腎功能評(píng)估指標(biāo)[11]。2型糖尿病患者的胰島素相對(duì)缺乏，但也有部分患者血清胰島素水平較高但胰島素作用效果較差，因而血糖水平出現(xiàn)異常升高，且其長(zhǎng)期高血糖水平可導(dǎo)致代謝異常和引發(fā)腎臟損害，導(dǎo)致糖尿病腎病的發(fā)生[12]。本研究中，2型糖尿病大鼠氧化應(yīng)激狀況以及炎癥反應(yīng)狀況嚴(yán)重，造模成功后不久便開(kāi)始出現(xiàn)各腎功能指標(biāo)異常，部分大鼠蛋白尿明顯，腎功能損傷嚴(yán)重。但目前對(duì)于糖尿病腎病尚無(wú)明確的預(yù)防和治療方法。因此，對(duì)糖尿病腎病防治措施的改善十分必要。

姜黃素在糖尿病腎病干預(yù)的實(shí)驗(yàn)研究較多，且均證實(shí)其良好干預(yù)效果，如ZHANG等[7]的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)姜黃素和三七皂苷分別通過(guò)影響Nrf2、血紅素加氧酶-1和а3β1整聯(lián)蛋白表達(dá)而拮抗高糖導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞和足細(xì)胞氧化應(yīng)激，LU等[13]發(fā)現(xiàn)姜黃素通過(guò)調(diào)節(jié)caveolin-1/TLR4和NLRP3炎癥信號(hào)通路降低腎組織炎癥因子表達(dá)，發(fā)揮腎保護(hù)作用。陸苗苗等[14]的研究結(jié)果表明姜黃素可減少2型糖尿病小鼠尿蛋白和減輕腎小球硬化。本研究亦采用姜黃素對(duì)2型糖尿病模型大鼠進(jìn)行干預(yù)，并與無(wú)糖尿病大鼠以及未經(jīng)干預(yù)的糖尿病大鼠進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，糖尿病大鼠造模后可出現(xiàn)血清MDA、IL-6、TNF-α、肌酐、尿素氮水平、24h尿蛋白水平、血糖水平、血清胰島素水平升高和SOD活性降低，而經(jīng)姜黃素干預(yù)可有效降低其血清MDA、IL-6、TNF-α、肌酐、尿素氮水平、24h尿蛋白水平、血糖水平、血清胰島素水平以及腎臟系數(shù)，并提高SOD活性，改善其氧化應(yīng)激狀態(tài)和炎癥狀態(tài)，控制糖尿病病情，并減少腎功能損傷的發(fā)生。本研究中，Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，A組大鼠血清MDA水平與與其炎癥指標(biāo)水平、糖尿病病情指標(biāo)水平、腎功能指標(biāo)水平均呈正相關(guān)，而其血清SOD活性水平與其炎癥指標(biāo)水平、糖尿病病情指標(biāo)水平、腎功能指標(biāo)水平均呈負(fù)相關(guān)，提示氧化應(yīng)激損傷可能加重糖尿病炎癥反應(yīng)和病情，并可進(jìn)一步影響腎功能，而姜黃素可能通過(guò)抗氧化進(jìn)行2型糖尿病腎損傷的防治。腎臟系數(shù)為雙腎質(zhì)量/體質(zhì)量比值，可反映腎組織損傷狀況，本研究中糖尿病造模大鼠的腎臟系數(shù)出現(xiàn)了明顯升高，而通過(guò)姜黃素干預(yù)可有效降低其腎臟系數(shù)，緩解腎功能損傷，進(jìn)一步證實(shí)了姜黃素可進(jìn)行2型糖尿病腎損傷的防治。因此，姜黃素及其相關(guān)藥物應(yīng)用于糖尿病患者腎功能損傷防治具有良好的可行性，可通過(guò)控制氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)影響其腎臟損傷發(fā)生發(fā)展，而本研究中其應(yīng)用并未引發(fā)明顯不良反應(yīng)狀況，安全性亦較好，提示其應(yīng)用于臨床試驗(yàn)研究的可能。

綜上所述，氧化應(yīng)激與2型糖尿病大鼠腎臟損傷密切相關(guān)，姜黃素干預(yù)有助于減輕2型糖尿病大鼠氧化應(yīng)激從而減少腎臟損傷的發(fā)生。

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（收稿日期：2020-04-30 編輯：劉斌）

基金項(xiàng)目：珠海市醫(yī)學(xué)科研基金項(xiàng)目（編號(hào)：20191207A010025）。

作者簡(jiǎn)介：鄧文榮（1984- ），男，漢族，本科，副主任藥師，研究方向?yàn)樗幚韺W(xué)及醫(yī)院藥學(xué)。E-mail：289123573@qq.com

通信作者：石文清（1986- ），女，漢族，本科，主管中藥師，研究方向?yàn)橹兴幩幚韺W(xué)。E-mail：158914345@qq.com