酪氨酸激酶抑制劑引起急性髓系白血病兒童身高增長(zhǎng)障礙1 例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

鄭方圓 張樂(lè)萍

北京大學(xué)人民醫(yī)院兒科（北京 100044）

酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）為靶向抗腫瘤的熱點(diǎn)，目前美國(guó)食品和藥物監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)用于兒童慢性髓性白血?。╟hronic myeloid leukemia，CML）的TKI有伊馬替尼、達(dá)沙替尼、尼洛替尼，批準(zhǔn)用于兒童急性白血病的TKI有伊馬替尼和達(dá)沙替尼。伊馬替尼可通過(guò)抑制BCR-ABL、PDGFR、c-kit基因，達(dá)沙替尼可通過(guò)抑制BCR-ABL、SRC family、c-kit、EPHA2和PDGFRβ等基因，從而抑制細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[1]。伊馬替尼和達(dá)沙替尼的廣泛使用，提高了臨床治療效果，同時(shí)也帶來(lái)很多不良反應(yīng)。目前研究發(fā)現(xiàn)，TKI可引起兒童身高增長(zhǎng)障礙[2-6]。鑒于中國(guó)國(guó)情等原因，TKI 在國(guó)內(nèi)應(yīng)用較晚，而對(duì)于身高的影響又需要長(zhǎng)期隨訪，故國(guó)內(nèi)關(guān)于TKI對(duì)身高影響的研究很少?，F(xiàn)回顧分析1例北京大學(xué)人民醫(yī)院兒科診治的應(yīng)用TKI后出現(xiàn)身高增長(zhǎng)障礙的急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia，AML）患兒的臨床資料，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。

1 臨床資料

患兒，女，19月齡時(shí)因面色蒼白1月余，腹脹伴腹痛6天就診于北京大學(xué)人民醫(yī)院兒科。當(dāng)時(shí)體格檢查：身高86 cm，位于中國(guó)同年齡同性別兒童生長(zhǎng)曲線第90百分位（P90）[7]，體質(zhì)量12 kg（P75～P90），面色蒼白，肝臟肋下5 cm，脾臟肋下4 cm，其余無(wú)明顯異常。當(dāng)時(shí)實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)白細(xì)胞180.2×109/ L，中性粒細(xì)胞99.2%，血紅蛋白59 g/L，血小板36×109/L；外周血涂片可見(jiàn)54%原始細(xì)胞；乳酸脫氫酶605 U/ L。骨髓穿刺形態(tài)學(xué)示原始粒細(xì)胞加早幼粒細(xì)胞占16%，嗜酸細(xì)胞比例增高，原始細(xì)胞+幼稚單核細(xì)胞占65%；免疫分型24.23%異常髓系幼稚細(xì)胞。染色體核型46，XX，inv(16)[12]?；驒z測(cè)結(jié)果示CBFβ-MYH11融合基因=531.8%；c-kitD419-L421delins WN陽(yáng)性，其余常見(jiàn)融合基因均陰性。

患兒系G1P2，有一異卵雙胎姐姐，因母親妊娠合并高血壓于36周剖宮產(chǎn)娩出，出生體質(zhì)量2 700 g，身長(zhǎng)49 cm；其同胞姐姐出生體質(zhì)量2 800 g，身長(zhǎng)50 cm?；純荷笊L(zhǎng)發(fā)育與同齡兒相仿；患兒姐姐19月齡時(shí)身高87 cm（P90）?；純焊赣H身高178 cm，母親身高172 cm。

結(jié)合患兒血常規(guī)、骨髓形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、細(xì)胞及分子遺傳學(xué)，明確診斷為AML-M4Eo。在患兒家屬簽署化療知情同意書(shū)后，自住院后第3天起采用AML常規(guī)治療方案治療[8]。誘導(dǎo)化療采用ADE雙誘導(dǎo)方案：阿糖胞苷（Ara-C）100～150 mg/(m2·d)×7 d，去甲氧柔紅霉素（IDR）10 mg/(m2·d)×2 d，依托泊苷（VP-16）100～150 mg/(m2·d)×3 d。誘導(dǎo)化療結(jié)束后復(fù)查骨髓形態(tài)完全緩解，CBFβ-MYH 11基因下降至0.67%。后序貫使用下述3個(gè)方案在20個(gè)月時(shí)完成鞏固化療。①HDAra-C方案：Ara-C 2g/(m2·d)×4 d+IDR 10 mg/(m2·d)×2 d；②HA 方案：三尖杉酯堿（Hha）4～6 mg/(m2·d)×7d+Ara-C 100～150 mg/(m2·d)×7 d；③ADE方案（同上）?；熎陂g，中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的防治采用甲氨蝶呤+Ara-c+地塞米松的三聯(lián)鞘注，共進(jìn)行10 次?；純耗X脊液常規(guī)、生化、免疫殘留等檢測(cè)均無(wú)異常，頭顱MRI（增強(qiáng)）未見(jiàn)異常。鞏固化療期間，患兒骨髓形態(tài)學(xué)持續(xù)完全緩解，CBFβ-MYH 11基因逐漸降低，但未轉(zhuǎn)陰（圖1）。

圖1 該患兒誘導(dǎo)化療結(jié)束后CBFβ-MYH11 融合基因（%）下降及靶向藥治療情況

化療期間，每2～3個(gè)月測(cè)量患兒身高。鞏固化療結(jié)束時(shí)（3 歲3 月齡），患兒身高102 cm（P90），CBFβ-MYH11基因0.094%。考慮患兒病初CBFβ-MYH11基因、c-kitD419陽(yáng)性[9]，在告知家長(zhǎng)藥物不良反應(yīng)并征得家長(zhǎng)同意后，加用伊馬替尼（100 mg/d）口服1月余后，CBFβ-MYH 11基因轉(zhuǎn)陰。之后，每2～3 個(gè)月復(fù)查骨髓穿刺，CBFβ-MYH11基因低水平波動(dòng)（0～0.045%）。伊馬替尼應(yīng)用10個(gè)月后，患兒身高106 cm（P75），自行停用伊馬替尼。停用伊馬替尼8個(gè)月后，患兒身高111 cm（P75），CBFβ-MYH11基因轉(zhuǎn)陽(yáng)（0.77%），再次加用伊馬替尼（100 mg/d）口服，1月余后CBFβ-MYH11基因轉(zhuǎn)陰。伊馬替尼應(yīng)用期間考慮到患兒CBFβ-MYH11基因持續(xù)為陰性，且出現(xiàn)身高增長(zhǎng)緩慢，予以逐漸減停伊馬替尼（初為100 mg/qod 應(yīng)用3 月余，后為50 mg/qod 應(yīng)用3月余，后停用）。伊馬替尼應(yīng)用21個(gè)月，患兒身高113 cm（P25～P50），停服伊馬替尼后患兒身高增長(zhǎng)較前有所回升。停用伊馬替尼37個(gè)月后，患兒身高130 cm（P25～P50），CBFβ-MYH 11基因轉(zhuǎn)陽(yáng)（0.33%），骨髓形態(tài)學(xué)仍為緩解狀態(tài)。再次予以HA方案化療，并加用達(dá)沙替尼（50 mg/d）口服，1 個(gè)月后CBFβ-MYH 11基因轉(zhuǎn)陰，達(dá)沙替尼應(yīng)用8 個(gè)月，患兒身高132 cm（P25～P50），CBFβ-MYH 11基因再次轉(zhuǎn)陽(yáng)（0.015%）。予以HDAra-C 方案化療，并將達(dá)沙替尼更換為伊馬替尼（300 mg/d）口服，1個(gè)月后CBFβ-MYH 11基因轉(zhuǎn)陰，患兒每2～3 個(gè)月于我院規(guī)律監(jiān)測(cè)骨髓形態(tài)學(xué)及基因結(jié)果均持續(xù)陰性?；純涸诳诜榴R替尼、達(dá)沙替尼期間，除偶有輕微惡心、嘔吐外，無(wú)其他不適主訴，可正常飲食及生活。隨訪至今，患兒現(xiàn)9歲10 個(gè)月（本次應(yīng)用伊馬替尼至今7 月）身高134 cm（P10～P25），未出現(xiàn)第二性征發(fā)育跡象。定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)均無(wú)異常，血生化提示肝腎功能、鈣磷水平無(wú)異常；每2～3 個(gè)月監(jiān)測(cè)骨髓無(wú)分子生物學(xué)復(fù)發(fā)。因條件所限未行生長(zhǎng)激素（grow hormone，GH）激發(fā)試驗(yàn)、骨齡X 線片、血清胰島素樣生長(zhǎng)因子1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）等檢查?；純和憬悻F(xiàn)身高146 cm（P90），患兒及同胞姐姐自2歲后身高指標(biāo)變化趨勢(shì)見(jiàn)圖2。

圖2 患兒及同胞姐姐自2 歲后身高指標(biāo)變化趨勢(shì)

2 討論

家族遺傳、社會(huì)心理精神、惡性腫瘤本身以及治療過(guò)程中的藥物及特殊飲食等因素均可能影響白血病患兒的身高。本例患兒在診斷AML前，與同胞姐姐的身高和生長(zhǎng)曲線相似?；純涸诔Ｒ?guī)化療前后身高均處于P90左右，提示常規(guī)化療并未引起身高增長(zhǎng)障礙?；純涸诜靡榴R替尼期間，出現(xiàn)身高增長(zhǎng)速度下降至3.2 cm/a，停用伊馬替尼后身高增長(zhǎng)速度上升至5.5 cm/a，但均未出現(xiàn)追趕生長(zhǎng)。后因融合基因轉(zhuǎn)陽(yáng)，加用達(dá)沙替尼再次出現(xiàn)身高增長(zhǎng)速度下降至3.7 cm/a，因達(dá)沙替尼治療原發(fā)病效果欠佳，再次更換為伊馬替尼，患兒身高增長(zhǎng)速度下降至3.4 cm/a。隨訪至今，患兒9歲10個(gè)月，身高P10～P25。而其生活在同樣環(huán)境下的姐姐仍位于P90左右。本例患兒在服用TKI 期間定期復(fù)查骨髓穿刺均為完全緩解狀態(tài)，且自生病至今未出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良、肝腎損害、鈣磷代謝紊亂等合并癥，可除外腫瘤疾病活動(dòng)及其他慢性疾病對(duì)身高的影響。故考慮該患兒身高增長(zhǎng)障礙為T(mén)KI的作用。

曾有報(bào)道1 例應(yīng)用伊馬替尼治療的7 歲慢性髓系白血?。–ML）女童，在服用伊馬替尼4年后身高從P95下降至P25，而女童的同卵雙胞胎姐姐身高仍保持在P95；換用達(dá)沙替尼治療9 個(gè)月，患兒仍持續(xù)有生長(zhǎng)障礙[10]。更大規(guī)模的研究也證實(shí)伊馬替尼可引起身高增長(zhǎng)障礙[11-13]，71.4%～93.0%的CML患兒在治療后出現(xiàn)身高標(biāo)準(zhǔn)差積分值（height-for-age standard deviation score，HtSDS）降低。在達(dá)沙替尼治療CML 患兒的II期試驗(yàn)（CA180-226）中，也有4%CML患兒出現(xiàn)身高增長(zhǎng)障礙[14]。此外，伊馬替尼還可引起急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）患兒的身高增長(zhǎng)障礙。如有報(bào)道1 例ALL男性患兒自2.4歲時(shí)開(kāi)始應(yīng)用伊馬替尼，在5～11歲間HtSDS 從-2 SD 降到-3 SD；另1 例ALL 女性患兒自12歲開(kāi)始應(yīng)用伊馬替尼治療，之后身高不再增加[15]。

臨床研究顯示，伊馬替尼對(duì)CML身高增長(zhǎng)障礙的作用不受性別的影響[2,5,11,16-17]，但受年齡的影響。青春期前即開(kāi)始伊馬替尼治療的患兒較青春期后才開(kāi)始伊馬替尼治療的患兒，身高增長(zhǎng)的障礙幅度更明顯[16-17]，Shima等[12]對(duì)伊馬替尼治療的CML兒童中觀察到生長(zhǎng)受損的青春期前兒童的生長(zhǎng)會(huì)隨著青春期的到來(lái)而出現(xiàn)追趕性生長(zhǎng)。在Rastogi 等[13]研究的7 例CML兒童中，用藥初未達(dá)終身高、至隨訪時(shí)已達(dá)成年終身高的3 例患兒，其終身高均低于父母中位身高。但目前尚缺乏大樣本研究，且隨訪時(shí)間較短，故使用TKI 治療的CML 兒童的成年終身高能否達(dá)到父母中位身高，暫不明確[1]。本例患兒在青春期前即開(kāi)始應(yīng)用TKI 治療，出現(xiàn)明顯的身高增長(zhǎng)障礙，現(xiàn)依據(jù)年齡推測(cè)即將進(jìn)入青春期，本課題組繼續(xù)監(jiān)測(cè)患兒的身高情況，以了解是否存在青春期恢復(fù)或追趕生長(zhǎng)以及是否對(duì)成年終身高有影響等。

TKI調(diào)節(jié)骨骼生長(zhǎng)的機(jī)制目前尚無(wú)統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。分子水平研究，TK 在GH 分泌和作用過(guò)程中存在重要作用，故理論上伊馬替尼、達(dá)沙替尼均可通過(guò)對(duì)GHIGF1軸的抑制作用引起身高增長(zhǎng)障礙[10,18]。臨床中發(fā)現(xiàn)，Narayanan等[3]、Kimoto等[19]對(duì)應(yīng)用伊馬替尼治療的CML兒童進(jìn)行GH激發(fā)試驗(yàn)，結(jié)果39%～70%患兒出現(xiàn)生長(zhǎng)激素缺乏癥。但Rastogi等[13]、Vandyke等[20]發(fā)現(xiàn)伊馬替尼對(duì)骨骼生長(zhǎng)的抑制作用是通過(guò)其對(duì)生長(zhǎng)板的直接作用。Breccia等[21]、Aleman等[22]研究認(rèn)為，伊馬替尼可影響骨的重吸收和骨重建，導(dǎo)致鈣磷代謝紊亂，骨密度降低，從而抑制骨骼生長(zhǎng)。Ulmer 等[23]、Tauer等[18]曾對(duì)暴露于伊馬替尼的幼齡大鼠進(jìn)行試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)伊馬替尼濃度越高，暴露時(shí)間越長(zhǎng)，骨長(zhǎng)度受影響越明顯。本例AML 兒童整個(gè)病程中未出現(xiàn)鈣磷代謝紊亂，因條件所限未完善GH激發(fā)試驗(yàn)、IGF-1等檢查，在查找身高增長(zhǎng)緩慢的具體機(jī)制方面存在一定局限性。

Walia等[24]對(duì)伊馬替尼引起生長(zhǎng)障礙的4例CML兒童給予GH 替代治療，GH 替代治療的平均療程為5.75個(gè)月，該4例兒童生長(zhǎng)速度從治療前的0.21 cm/月提高到治療后的0.86 cm/月，短期內(nèi)未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。但使用GH替代療法改善CML兒童的生長(zhǎng)障礙，長(zhǎng)期不良反應(yīng)仍需隨訪，而且至于GH 的增高作用能維持多久，到達(dá)成人后能否使終身高完全恢復(fù)到正常標(biāo)準(zhǔn)，仍需長(zhǎng)期大樣本的研究。現(xiàn)在，雖然其他二代或三代TKIs 的出現(xiàn)為白血病兒童的治療提供了更多的選擇，并且有報(bào)道博舒替尼對(duì)兒童身高無(wú)影響，但在針對(duì)病情的藥物選擇方面，還需要更多、更長(zhǎng)期的研究去探討[25]。其次，追求無(wú)治療緩解（treatment-free remission，TFR）是目前CML領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，CML兒童停藥后可能出現(xiàn)一定幅度的追趕生長(zhǎng)，但在獲得持久的深層分子學(xué)反應(yīng)下，選擇持續(xù)用藥控制病情還 是選擇停藥以促生長(zhǎng)，需權(quán)衡利弊，也待進(jìn)一步研究[26]。此外，因生活環(huán)境、營(yíng)養(yǎng)狀況、體育鍛煉、睡眠質(zhì)量也一定程度上影響身高增長(zhǎng)。因此，可通過(guò)建立合理膳食制度、形成健康飲食行為、養(yǎng)成健康的睡眠習(xí)慣、以及進(jìn)行適度的體育鍛煉來(lái)盡可能促進(jìn)身高的增長(zhǎng)。

綜上所述，由于接受TKIs治療的兒童數(shù)量不斷增加，且該藥多為長(zhǎng)期應(yīng)用，故靶向藥對(duì)兒童身高的影響不可被忽視。通過(guò)本例患兒臨床資料及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，為臨床醫(yī)師提供伊馬替尼抑制身高生長(zhǎng)更進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)。