葡萄膜炎表現(xiàn)為主的眼梅毒并發(fā)神經(jīng)梅毒的臨床分析

梅毒是由蒼白螺旋體感染引發(fā)的一種慢性、系統(tǒng)性、傳染性疾病，隨著1940年青霉素的使用，梅毒的發(fā)病率有了顯著下降，然而隨著性病發(fā)病率的增加，近年來梅毒的發(fā)病率也出現(xiàn)明顯上升，有報(bào)告指出全球梅毒發(fā)患者數(shù)約1200萬/年[1]。梅毒根據(jù)傳播途徑分為先天性和獲得性兩類，獲得性梅毒主要通過性接觸感染，可導(dǎo)致多器官的嚴(yán)重?fù)p害，眼部最常受累[2]，部分患者眼梅毒是其唯一表現(xiàn)形式[3]，眼部各個(gè)部位均可受累，臨床表現(xiàn)多樣缺乏特異性，極易造成誤診誤治。眼梅毒常常并發(fā)著神經(jīng)系統(tǒng)的感染，因此應(yīng)及時(shí)確診治療，避免因誤診誤治對(duì)患者造成不可逆的損害。此研究為回顧性分析我院確診的以葡萄膜炎表現(xiàn)為主的眼梅毒合并神經(jīng)梅毒患者，進(jìn)一步了解其臨床特征、診療過程，以便更好的為臨床服務(wù)。

資料與方法

一、一般資料

回顧性分析西安市第四醫(yī)院眼科2016年6月1日至2019年6月1日收治入院，確診的21例(40只眼)眼梅毒患者的臨床資料。其中男性15例(29只眼)，女性6例(11只眼)。對(duì)患者的現(xiàn)病史、既往史、臨床表現(xiàn)、眼底熒光素血管造影(fundus fluorescein angiography，F(xiàn)FA)、相干光層析成像術(shù)(optical coherence tomography,OCT)、血清學(xué)檢測(cè)、腦脊液檢測(cè)、眼內(nèi)液檢測(cè)、診斷及治療和預(yù)后情況進(jìn)行回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn):血清梅毒快速血漿反應(yīng)素實(shí)驗(yàn)(syphilis rapid plasma test reaction,RPR)、梅毒螺旋體顆粒凝集實(shí)驗(yàn)(treponema pallidum particle agglutination test,TPPA)均陽性，眼部表現(xiàn)為不同類型的葡萄膜炎，F(xiàn)FA均支持眼梅毒改變，腦脊液RPR陽性，腦脊液蛋白大于450 mg / L或腦脊液白細(xì)胞數(shù)大于5×106/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：除梅毒螺旋體之外其他原因?qū)е碌钠咸涯ぱ?、視神?jīng)炎，排除代謝性、中毒性疾病，強(qiáng)直性脊柱炎，結(jié)核病，人類免疫缺陷病毒(humanimmunodeficiency virus，HIV)陽性等。本組患者均符合眼梅毒合并神經(jīng)梅毒的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

二、診斷標(biāo)準(zhǔn)

眼梅毒診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)血清RPR、TPPA結(jié)果均為陽性。(2)眼部表現(xiàn)：裂隙燈顯微鏡下患眼眼前節(jié)房閃陽性、浮游細(xì)胞陽性，玻璃體中灰白色細(xì)胞混濁，眼底視盤充血、腫脹，視網(wǎng)膜有黃白色類圓形病灶，F(xiàn)FA檢查顯示視盤血管或視網(wǎng)膜血管有熒光素滲漏。(3)治療結(jié)果驅(qū)梅治療有效。神經(jīng)梅毒診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)血清TPPA陽性；(2) 腦脊液RPR陽性；(3)腦脊液蛋白大于450 mg / L；(4)腦脊液白細(xì)胞數(shù)大于5×106/L。 滿足1及2、3、4其中一條可診斷[1]。

三、方法

所有患者均詳細(xì)詢問現(xiàn)病史、既往史，均行視力、眼壓、裂隙燈檢查、眼底檢查、歐堡照相、眼B型超聲、FFA、吲哚青綠血管造影(indocyanine green angiography,ICGA)、OCT等檢查。所有患者均行血尿常規(guī)、肝腎功能、常規(guī)免疫，HIV檢查[3]，對(duì)患者行類風(fēng)濕因子和自身抗體檢測(cè)排除自身免疫性疾病，均采用RPR、TPPA，部分患者抽取房水行眼內(nèi)液檢測(cè)梅毒抗體及炎性因子，所有患者均行腰穿抽取腦脊液行腦脊液RPR、腦脊液蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)檢測(cè)。

結(jié) 果

一、一般情況及既往史

21例(40只眼)患者中，男性15例(29只眼)，女性6例(11只眼)?；颊吣挲g范圍35～45歲，平均年齡(40.5±5.2)歲。出現(xiàn)視力下降10只眼，復(fù)視3只眼，視野縮小2只眼，視力下降伴頭痛3只眼，視力下降伴惡心嘔吐2只眼，視力下降伴頭暈1只眼。21例患者中患有高血壓3只眼、糖尿病病史2只眼。

二、檢查方法及結(jié)果

1. 視力檢查：治療前視力均出現(xiàn)不同程度下降，治療后視力均得到改善。見表1。

表1 治療前后視力比較(眼)

2． 眼前節(jié)檢查：17例(34只眼)患者均有角膜緣血管網(wǎng)充血，角膜后灰白色KP沉著物，前房閃輝(+～+++)，前房可見浮游細(xì)胞，12例(16只眼)均見單眼或雙眼瞳孔散大，對(duì)光反射遲鈍甚至消失，21例(40只眼)患者玻璃體可見大量黃白色炎性細(xì)胞混濁。

3． 眼底檢查：所有患者均接受眼底歐堡照相，后極部視網(wǎng)膜可見散在黃白色病灶6例(12只眼)(圖4)，視網(wǎng)膜周邊多發(fā)類羊脂狀沉積7例(14只眼)，視盤水腫，伴或不伴有視網(wǎng)膜出血4例(5只眼)，脈絡(luò)膜新生血管1例(1只眼)，玻璃體呈灰白色顆粒樣混濁，無法窺及眼底者6例(8只眼)。

4． 眼部B型超聲：所有患者均不同程度的玻璃體混濁，其中2例(2只眼)顯示后極部局限性視網(wǎng)膜脫離(圖4)。

5． FFA及ICGA造影檢查：FFA顯示視網(wǎng)膜斑駁狀強(qiáng)熒光7例(15只眼)，視網(wǎng)膜血管擴(kuò)張滲漏13例(26只眼)，視盤高熒光5例(5只眼)，視盤高熒光伴視網(wǎng)膜血管熒光滲漏6例(12只眼)(圖1)，脈絡(luò)膜新生血管熒光滲漏1例(2只眼)。

6． OCT：黃斑前膜4例(5只眼)，黃斑囊樣水腫7例(10只眼)(圖2)，黃斑水腫伴前膜者2例(3只眼)，黃斑區(qū)脈絡(luò)膜新生血管1例(2只眼)，黃斑區(qū)光感受器內(nèi)外節(jié)交界處破壞，RPE層組織紊亂3例(5只眼)(圖3)。

7． 血清學(xué)檢測(cè)：所有研究對(duì)象行血清RPR試驗(yàn)均陽性，血清TPPA檢查均陽性。人類免疫缺陷病毒抗原抗體(HIVAg+Ab)陰性。

8． 眼內(nèi)液檢測(cè)：部分患者抽取前房水查眼內(nèi)液梅毒IgG示15.07～30.21S/C.O.(參考范圍<1)。抽取玻璃體液查基因芯片檢測(cè)梅毒螺旋體核酸陽性。同時(shí)查VEGF、BFGF、IL-6、IL-8、VCAM均明顯升高，給予全身驅(qū)梅治療后復(fù)查，均有明顯下降。見表2。

9． 腦脊液檢測(cè)：21例患者行腰椎穿刺，所有患者腦脊液RPR檢查均陽性， 12例出現(xiàn)腦脊液壓力升高，17例腦脊液蛋白大于450 mg/l，11例腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)大于5×106/l。

表2 治療前后房水中炎性因子改變情況(pg/ml)

10． 頭顱MRI檢查：所有患者均行頭顱MRI檢查，4例(6只眼)患者顯示額葉小缺血灶，3例(6只眼)患者顯示頂葉小缺血灶，1例(2只眼)患者顯示右側(cè)顳枕葉、右基底節(jié)區(qū)缺血灶，其余均未見異常。

三、治療經(jīng)過及治療結(jié)果

所有患者就診于我院門診前，21例患者中有 12 例( 57.1%)被誤診和5例(23.8%)診斷不明確。5例患者被診斷為自身免疫性葡萄膜炎，給予大量免疫抑制劑，7例患者誤診為視神經(jīng)炎，給予大量激素、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)治療，效果不佳。所有患者就診于我院診斷明確后均給予抗炎及激素滴眼液治療，并進(jìn)行驅(qū)梅治療，給予青霉素G 400萬單位/4 h，靜滴14 d，其中1例患者因青霉素過敏，給予頭孢曲松鈉2 g靜滴，共15 d。2例患者因?yàn)椴Ａw混濁嚴(yán)重，入院后進(jìn)行診斷性玻璃體切除，術(shù)中見玻璃體大量灰白色顆粒混濁，視網(wǎng)膜散在灰白色顆粒沉積，并行玻璃體液送行眼內(nèi)液檢測(cè)均符合梅毒炎性改變。所有合并神經(jīng)梅毒患者再給予肌肉注射芐星青霉素G每次240萬U，每周1次，連續(xù)3周，21例患者中17例伴有眼前節(jié)炎癥的患者均給予口服激素治療，均按公斤體重給予10 mg/kg，但整體不超過50 mg，維持1～2周激素治療后，激素逐漸減量。伴有黃斑囊樣水腫的10例患者給予眼部半球后注射曲安奈德20 mg。所有患者治療均有效。有效指標(biāo)：視力穩(wěn)定或提高；眼前節(jié)炎癥反應(yīng)減輕，視網(wǎng)膜黃白色滲出減輕或消退；FFA顯示視網(wǎng)膜血管滲漏減輕；OCT顯示視黃斑水腫減輕；RPR滴度下降4倍以上；眼內(nèi)液檢測(cè)炎性因子指標(biāo)下降。

討 論

獲得性梅毒可分為3期，1期表現(xiàn)為皮膚粘膜的損害，2期梅毒表現(xiàn)為手掌和足底彌漫性斑丘疹，3期為各個(gè)組織器官的損害。各期梅毒都可出現(xiàn)眼部組織的損害，其中以2期3期最為常見。梅毒感染導(dǎo)致的眼部損害可累及眼部的任何組織，通常以梅毒性葡萄膜炎最多見，根據(jù)位置不同分為前部葡萄膜炎、中間葡萄膜炎、后葡萄膜炎及全葡萄膜炎[14]。前葡萄膜炎多表現(xiàn)為以肉芽腫性炎癥為特征的虹膜炎及虹膜睫狀體炎；中間葡萄膜炎表現(xiàn)為睫狀體炎；后葡萄膜炎表現(xiàn)為脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎[4]、視網(wǎng)膜炎、視網(wǎng)膜血管炎、多灶性脈絡(luò)膜炎、滲出性視網(wǎng)膜脫離[5]。神經(jīng)性眼梅毒包括視神經(jīng)炎、視神經(jīng)視網(wǎng)膜炎、球后視神經(jīng)炎[6]等。眼梅毒可能是全身系統(tǒng)的一種首發(fā)或者惟一癥狀，臨床表現(xiàn)多樣且缺乏特異性，因此診斷難度較大，若及時(shí)確治，預(yù)后較好，若因?yàn)檎`診而延誤治療則會(huì)使患者眼部結(jié)構(gòu)及功能的嚴(yán)重受損[3]。因此眼部梅毒的診斷要求眼科醫(yī)師在遇到病史較長(zhǎng)的、病因不明確的、治療效果差的視網(wǎng)膜血管炎、視神經(jīng)炎、視神經(jīng)視網(wǎng)膜炎、脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎時(shí)，應(yīng)具有高度的警惕性，排除梅毒感染的可能。因此，探索高效準(zhǔn)確的診斷方法進(jìn)行積極救治，對(duì)提高視力、控制病情、改善預(yù)后具有重大意義。

梅毒性葡萄膜炎的診斷主要根據(jù)病史、臨床表現(xiàn)、全身表現(xiàn)，結(jié)合梅毒血清學(xué)檢查確診，以TPPA檢出陽性為準(zhǔn)，RPR檢測(cè)可作為梅毒的篩查診斷試驗(yàn)和治療隨診指標(biāo)。眼內(nèi)液檢測(cè)可觀察眼內(nèi)炎性因子指標(biāo)是否降低，也是評(píng)價(jià)治療效果的有效指標(biāo)之一。梅毒性葡萄膜炎若延誤治療可引起視神經(jīng)炎、視神經(jīng)萎縮，而神經(jīng)梅毒可引起視神經(jīng)炎，視神經(jīng)萎縮，因此眼梅毒和神經(jīng)梅毒是具有相互影響作用而最終導(dǎo)致梅毒患者的失明。因此梅毒性眼病往往合并神經(jīng)梅毒，對(duì)所有眼梅毒患者建議均要行腦脊液檢測(cè)以排除神經(jīng)梅毒。

自1940年青霉素的出現(xiàn)使得梅毒發(fā)病率降低，對(duì)于醫(yī)療界發(fā)展做出巨大的貢獻(xiàn)，直到現(xiàn)在，驅(qū)梅治療的首選仍是青霉素[7]。近些年來，隨著性觀念的開放和HIV感染發(fā)病率的提高，梅毒發(fā)病率呈現(xiàn)快速上升趨勢(shì)，有研究表明我國(guó)梅毒發(fā)病率較西方國(guó)家高[8]。眼梅毒的一線治療首選青霉素，治療有效的指標(biāo)是RPR下降。具有活動(dòng)性臨床表現(xiàn)的眼部梅毒應(yīng)該按照神經(jīng)梅毒治療方案進(jìn)行抗生素治療[9]。梅毒患者按照神經(jīng)梅毒治療后，對(duì)于炎癥消退快視力改善較明顯的患者病情反而會(huì)加重[10]，考慮是出現(xiàn)了吉海反應(yīng)，主要是因?yàn)樗幬镌跉⑺烂范韭菪w的同時(shí)釋放大量的細(xì)胞因子、脂蛋白以及免疫復(fù)合物導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生超敏反應(yīng)。以往研究表明類固醇激素不能單獨(dú)用于治療梅毒[9]，現(xiàn)在有報(bào)道提出類固醇激素聯(lián)合抗生素的治療可以降低吉海反應(yīng)的發(fā)生率[11]，因此對(duì)于梅毒葡萄膜炎患者，尤其是眼前節(jié)炎癥較重的患者，建議給予抗生素和類固醇激素的聯(lián)合治療。驅(qū)梅治療要密切隨訪，監(jiān)測(cè)血清RPR滴度，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行第二次驅(qū)梅治療，確保治療徹底充分[12]，若驅(qū)梅治療及時(shí)徹底，病灶均能吸收，預(yù)后較好。本組患者明確診斷后給予正規(guī)驅(qū)梅治療后視力提高，眼部炎癥均控制，眼底病變消退，復(fù)查RPR滴度降低，治療均有效。

綜上所述，眼梅毒的診斷需要建立在臨床高度懷疑的基礎(chǔ)上，通過血清學(xué)檢查最終確診，眼內(nèi)液檢測(cè)可以提示治療效果。眼梅毒往往合并神經(jīng)梅毒，應(yīng)一并進(jìn)行腦脊液檢查，盡早診斷和正確治療，避免因誤診而延誤治療。