冠狀動(dòng)脈無擴(kuò)張川崎病左前降支血流動(dòng)力學(xué)超聲評(píng)估及隨訪

丁粵粵 徐秋琴 王 輝 侯 翠 呂海濤

川崎?。↘awasaki disease， KD）又稱皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征，是一種急性發(fā)熱性疾病，主要見于兒童，其主要病理改變是全身性中小血管炎，尤其是冠狀動(dòng)脈（冠脈），出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張、狹窄或冠狀動(dòng)脈瘤，可以繼發(fā)血栓形成或猝死，后期可發(fā)生缺血性心臟病，并導(dǎo)致成年后缺血性心臟病的發(fā)病率升高。近年來川崎病發(fā)病率日益增高，已超過風(fēng)濕熱成為兒童后天性心臟病的主要病因。研究發(fā)現(xiàn)，急性期KD患者經(jīng)大劑量丙種球蛋白及阿司匹林治療后，只有5%～10%并發(fā)冠脈擴(kuò)張及冠脈瘤，大部分病人始終無冠脈擴(kuò)張改變，這為KD冠脈損害的診斷及治療帶來極大的挑戰(zhàn)。研究表明，川崎病患兒，無論有無冠脈擴(kuò)張，冠狀動(dòng)脈病變長(zhǎng)期持續(xù)存在[1]。我們?cè)缦鹊难芯勘砻骷毙云诖ㄆ椴」跔顒?dòng)脈左前降支（left anterior descending branch， LAD）血流動(dòng)力學(xué)異常，提示存在冠狀動(dòng)脈非擴(kuò)張性損害（non-dilated coronary arterial lesion， nCAL）[2]。但是，對(duì)亞急性期和恢復(fù)期KD冠脈非擴(kuò)張性損害的血流動(dòng)力學(xué)研究較少。本研究在前期研究的基礎(chǔ)上，利用超聲多普勒檢查對(duì)川崎病患兒不同時(shí)期的冠狀動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)改變進(jìn)行了分析，以期對(duì)川崎病冠脈非擴(kuò)張性損害的臨床治療和隨訪提供參考依據(jù)。

方 法

1.臨床資料

回顧性分析了2010年8月-2011年8月在我院確診的40例合并冠脈非擴(kuò)張性損害的川崎病患兒 (KD組) 、26例健康正常兒童（正常對(duì)照組）及32例發(fā)熱待查患兒（發(fā)熱對(duì)照組）的臨床資料及LAD超聲血流動(dòng)力學(xué)表現(xiàn)。KD組患兒中位年齡24.5個(gè)月，男性占62.5%(25/40例)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合美國(guó)兒科學(xué)會(huì)和心臟病學(xué)會(huì)聯(lián)合制定的典型KD診斷標(biāo)準(zhǔn)；②超聲心動(dòng)圖檢查顯示急性期（1～11天）未合并冠脈擴(kuò)張，未合并冠脈擴(kuò)張的診斷標(biāo)準(zhǔn)：＜3歲雙側(cè)冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑均≤2.5mm，3～8歲冠脈內(nèi)徑均≤3.0mm，＞9歲冠脈內(nèi)徑≤3.5mm。心電圖均無缺血性ST-T改變。其中40例KD急性期患兒中，2例由于亞急性期發(fā)生冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張?zhí)蕹溆?8例在亞急性期（11～21天）進(jìn)行了心臟冠脈超聲檢查，分為亞急性期組；而亞急性期38例中，10例失訪，最終28例在恢復(fù)期（隨訪時(shí)間1～7年，中位時(shí)間5.3年）進(jìn)行了心臟冠脈超聲檢查。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有兒童均由監(jiān)護(hù)人簽署研究知情同意書。

2.儀器檢查方法

采用GE VIVID7多功能彩超儀，M4S、5S心臟探 頭，頻 率 為1.5～4.3MHz和2.4～5.0MHz。利用胸骨旁四腔切面及大動(dòng)脈短軸切面，微調(diào)探頭聲束方向與前室間溝盡量保持平行，清晰顯示左冠狀動(dòng)脈（LCA）主干及LAD近端，然后啟用局部放大zoom功能，測(cè)量LAD近段距起始部4～5cm處內(nèi)徑（D），然后再切換成冠脈血流顯示模式，將scale標(biāo)尺調(diào)低至15～30cm/s，如超聲聲束與LAD的血流夾角θ＞60°則采用角度校正（圖1）。采集3~5個(gè)穩(wěn)定的血流頻譜信號(hào)，獲得舒張期峰值流速（peak diastolic velocity， PDV）、舒張期平均流速（mean diastolic velocity， MDV）、速度時(shí)間積分（velocity time integral， VTI）等血流頻譜數(shù)據(jù)。計(jì)算LAD舒張期血流量（Q）：Q=πD2×VTI/4，其中D為L(zhǎng)AD近段內(nèi)徑。檢查前停用血管活性藥物，取仰臥位或左側(cè)臥位，遇不合作小嬰兒術(shù)前給予10%水合氯醛0.5ml/kg(體重)灌腸或口服鎮(zhèn)靜劑。測(cè)量患兒基礎(chǔ)狀態(tài)下心率及血壓，計(jì)算心率血壓乘積(ratepressure product，RPP)： RPP=收縮壓×心率（單位：mmHg×次×min-1）。所有檢查操作均由同一名醫(yī)生完成，另一名醫(yī)生后期脫機(jī)處理數(shù)據(jù)，同時(shí)分析者與患兒間雙盲以除外人為誤差。

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，各項(xiàng)計(jì)量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差( x ±s)表示。各組間采用單因素方差分析，兩兩比較用SNK法，P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

性別、年齡、收縮壓、舒張壓資料見表1，心率在KD急性期明顯高于其他各組，而致心率血壓乘積明顯較其他各組增高。川崎病急性期、亞急性期、恢復(fù)期PDV、MDV、VTI及血流量與正常對(duì)照組、發(fā)熱對(duì)照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。通過兩兩比較發(fā)現(xiàn)川崎病急性期、亞急性期、恢復(fù)期及發(fā)熱對(duì)照組患兒PDV、MDV 、VTI 和 Q均較正常對(duì)照組明顯增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。川崎病各期與發(fā)熱組組間PDV、MDV、VTI 和 Q兩兩比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P均＞0.05）。川崎病各期間除VTI在亞急性期和恢復(fù)期高于急性期和發(fā)熱組外（P＜0.05），PDV、MDV及Q均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

表1 川崎病各組臨床信息

表2 川崎病不同發(fā)病時(shí)期LAD超聲血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較分析

圖1 兒童冠狀動(dòng)脈左前降支（LAD）近段（白箭）彩色多普勒(A)及脈沖多普勒血流圖(B)。

討 論

川崎病冠脈病理變化分為四期。①初期(1～2周)：微細(xì)血管炎，小動(dòng)脈內(nèi)膜炎，血管周圍炎。②極期(2～4周)：冠狀動(dòng)脈全層廣泛炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，動(dòng)脈瘤形成，瘤內(nèi)有血栓形成時(shí)可引起栓塞和血管腔的狹窄。③肉芽腫期(4～7周)：中型動(dòng)脈內(nèi)有肉芽增生、血管內(nèi)膜增厚，小動(dòng)脈炎消退。④陳舊期(＞7周)：中型動(dòng)脈瘢痕形成，內(nèi)膜肥厚、狹窄、鈣化。此外，殘存的冠狀動(dòng)脈瘤血栓形成亦可導(dǎo)致冠脈狹窄或閉塞。冠狀動(dòng)脈損害是其最為嚴(yán)重的病變，也是影響其預(yù)后的重要因素之一。

我們前期的研究發(fā)現(xiàn)川崎病急性期冠脈LAD血流峰值流速和血流量等血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)均較正常對(duì)照患兒明顯增高[2]。本研究進(jìn)一步分期發(fā)現(xiàn)川崎病亞急性期及恢復(fù)期LAD峰值流速、平均流速均等指標(biāo)仍較正常兒童增高，與發(fā)熱患兒比較無顯著差異。冠狀動(dòng)脈血流速度、血流量反映了心肌的實(shí)時(shí)耗氧情況，與患者心率、血壓、年齡、體重以及血管病理情況均顯著相關(guān)[4]。發(fā)熱、炎癥及應(yīng)激反應(yīng)等均可使心率、血壓增加，心搏量增高，心肌耗氧量增加，從而使冠脈血流速度增加，血流量增加，與正常兒童有明顯區(qū)別。而川崎病急性期患兒同時(shí)存在發(fā)熱和血管炎癥，從而導(dǎo)致冠脈血流速度增快和血流量增加。同時(shí)川崎病急性期患兒冠脈內(nèi)膜內(nèi)皮細(xì)胞水腫、壞死和白細(xì)胞浸潤(rùn)，血小板增加、聚集，導(dǎo)致心肌微灌注下降，為保證心肌血供，也會(huì)使冠脈血流速度增快。在本研究中我們比較川崎病急性期和發(fā)熱對(duì)照組冠脈血流動(dòng)力學(xué)改變發(fā)現(xiàn)，雖然兩者冠脈流速相近但其冠脈血流量急性期患兒較發(fā)熱患兒減少，可能原因是基礎(chǔ)狀態(tài)血流增加和冠脈病變的綜合結(jié)果所致。

對(duì)于亞急性期與恢復(fù)期，雖然心率血壓乘積明顯下降，但血流速度及血流量仍較正常對(duì)照組增高，可能原因如下：①冠脈內(nèi)皮結(jié)構(gòu)損害：川崎病亞急性期開始于川崎病發(fā)熱癥狀開始之后的1周或數(shù)周，冠狀動(dòng)脈全層廣泛炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，恢復(fù)期冠脈內(nèi)膜增厚，管腔回縮變小。Orenstein等[5]對(duì)川崎病血管進(jìn)行尸檢，電鏡觀察認(rèn)為川崎病亞急性期或慢性期存在管腔肌纖維母細(xì)胞增生（luminal myofibroblastic proliferation，LMP）過程可持續(xù)數(shù)月至數(shù)年。此管壁重塑的過程使冠脈管壁彈性減退，順應(yīng)性降低，冠脈血管最大擴(kuò)張能力相應(yīng)降低，血流量相應(yīng)減低。心肌通過代償機(jī)制，保證正常的代謝活動(dòng)，更多的血液流向冠狀動(dòng)脈，導(dǎo)致血流速度增快。②冠狀動(dòng)脈狹窄、閉塞或血栓形成：國(guó)內(nèi)龔方戚等學(xué)者[6]在一組對(duì)川崎病患兒的超聲及造影研究中，檢出18%的川崎病患兒存在冠脈狹窄及血栓性病變。盡管遠(yuǎn)端小血管狹窄和血栓很難被檢測(cè)到，但由于川崎病累及全身中小血管，仍然有理由認(rèn)為血栓性狹窄可以發(fā)生在冠脈遠(yuǎn)端。同時(shí)，由于血流循環(huán)的結(jié)果，脫落的血栓在冠脈遠(yuǎn)端可能形成栓塞，導(dǎo)致冠脈遠(yuǎn)端狹窄或閉塞[5]。故而當(dāng)冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端存在以上病變時(shí)，遠(yuǎn)端血流減少，為保證心肌細(xì)胞足夠的血供，其近端冠狀動(dòng)脈血流量增多、血流速度加快。③血管內(nèi)皮功能障礙：大量文獻(xiàn)證實(shí)川崎病患兒無論有無冠脈擴(kuò)張，內(nèi)皮功能障礙長(zhǎng)期持續(xù)存在[1，7-8]。Mitani等[7]對(duì)有川崎病病史者行冠脈造影結(jié)合冠脈內(nèi)輸注乙酰膽堿，曾合并冠脈瘤及長(zhǎng)期存在冠脈瘤的患兒，血管舒張反應(yīng)比冠脈正常者差，提示川崎病患者長(zhǎng)期存在冠脈內(nèi)皮功能障礙。此外，Ishikawa等[8]通過檢查KD患者全身大、中動(dòng)脈血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張和活性氧代謝物，發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激與兒童早期KD患者的內(nèi)皮功能障礙密切相關(guān)，發(fā)熱持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，這些兒童氧化應(yīng)激誘導(dǎo)內(nèi)皮功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)越高。故而無論冠脈損害消退與否，川崎病均可導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈功能受損。

本研究局限性在于：①隨著隨訪時(shí)間的增加，左前降支流速增快是否會(huì)下降還是長(zhǎng)期存在，需要進(jìn)一步隨訪研究；②因冠脈內(nèi)徑隨著年齡或體重發(fā)生變化，對(duì)不同年齡段正常兒童及川崎病兒童的左前降支血流動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)有待擴(kuò)大樣本量，對(duì)正常參考量化指標(biāo)及進(jìn)行標(biāo)化（如冠脈內(nèi)徑采用z-score評(píng)分方法）。

綜上所述，通過超聲測(cè)量的冠狀動(dòng)脈左前降支的血流動(dòng)力學(xué)變化，可初步反映川崎病非擴(kuò)張性冠狀動(dòng)脈損害，并對(duì)不同時(shí)期冠脈非擴(kuò)張性川崎病患兒冠脈血流情況進(jìn)行客觀定量評(píng)價(jià)，對(duì)于川崎病非擴(kuò)張性冠脈功能損害的跟蹤和隨訪具有一定的臨床參考意義。