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    取代硫脲衍生物的抗菌活性研究進展

    2020-11-04 09:39:48張解和
    關(guān)鍵詞:雜環(huán)硫脲陰性菌

    張解和,孟 歌

    (1.皖南醫(yī)學院,安徽 蕪湖 241002;2.復旦大學化學系,上海 200433)

    在生物活性的研究領域,作為一類廣譜有機化合物,硫脲類衍生物已受到了越來越多藥學家的廣泛關(guān)注[1].研究表明,硫脲類化合物具有良好的生物活性,包括抗細菌,抗真菌,抗腫瘤,抗寄生蟲,抗瘧疾,抗病毒,抗艾滋病和抗單純皰疹病。

    抗細菌或者抗真菌藥物是通過抑制細胞壁的生物合成、影響細菌胞漿通透性、抑制細菌核酸和蛋白質(zhì)的合成來達到抑制細菌生長或者殺滅細菌的作用。長期使用單一抗生素,極可能使細菌產(chǎn)生耐藥性,而不能產(chǎn)生有效的抗菌活性。因此,尋找高效、有效的抑菌藥物依然成為人們研究的熱點。在此,我們通過閱讀大量文獻,總結(jié)不同取代基的硫脲衍生物的抗菌活性。

    1 烷基/芳基/雜環(huán)-N-取代硫脲衍生物

    1.1 單取代硫脲衍生物

    根據(jù)硫脲NH取代的官能團的特性,可以分為苯環(huán)單取代衍生物和雜環(huán)單取代衍生物,在抗菌活性方面都有廣泛的研究。

    1.1.1 苯基取代硫脲衍生物

    2012年,P.Umadevi合成了新型的抗菌活性的硫脲衍生物?;衔?-3金黃色葡萄球菌、枯草芽孢桿菌、沙門桿菌、志賀氏菌都與氨芐西林有相當?shù)目咕钚裕瑢嶒灡砻靼逼S西林對沙門桿菌、志賀氏菌并沒有作用。因此,該類化合物有望成為新一類有效抗菌劑[2]。

    圖1 苯基單取代抗菌硫脲衍生物的結(jié)構(gòu)

    1.1.2 酰胺取代硫脲衍生物

    酰胺單取代的硫脲衍生物,不僅有抗細菌的活性,也具有很好的抗真菌活性。Abdul Jamalabdul Nasser合成化合物4a-4b,4a對金黃色葡萄球菌、肺炎雙球菌、大腸桿菌、銅綠假單胞菌的抑菌圈的半徑與環(huán)丙沙星小,具有更高的抗菌活性,而4b與環(huán)丙沙星抗菌活性相似,但是其對銅綠假單胞菌沒有明顯作用。改變吡啶4位相連的苯環(huán)上取代基的結(jié)構(gòu)得到的不同衍生物4a,不如由于4a的3位和5位具有酰胺的結(jié)構(gòu),4位有對氯苯的結(jié)構(gòu)密切相關(guān)[3]。

    圖2 抗菌雜環(huán)單取代硫脲衍生物的結(jié)構(gòu)

    1.2 雙取代硫脲衍生物

    這類化合物的結(jié)構(gòu)復雜多變,生物活性也比較廣泛,不僅能夠抑制各種細菌色生長,還能殺滅真菌。

    1.2.1 雙苯基取代硫脲衍生物

    含甲基、甲氧基、三氟甲基取代的苯基,取代硫脲NH所得化合物,具有極高的抗菌活性。Vandana M.Kamble[4]發(fā)現(xiàn)了5a對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌都有很好抗菌活性MIC=20μg/mL,與環(huán)丙沙星相當。但是,其沒有抗炎活性,相反5b只有一個-CF3,其抗炎活性遠高于5a(含兩個-CF3)。還發(fā)現(xiàn)了,苯環(huán)F取代的硫脲衍生物也具有很好的抗革蘭氏陽性、陰性菌活性,6a、6b苯環(huán)上分別在2位和4位取代,抑菌活性前者與后者相當,但是抗炎活性相差很大。含有CF3的6c也具有很高的抗菌活性[5]。

    圖3 抗菌雙苯基取代硫脲衍生物的結(jié)構(gòu)

    1.2.2 苯基、雜環(huán)取代硫脲衍生物

    Annunziata Soriente根據(jù)已上市藥物利奈唑胺的結(jié)構(gòu)特征,依據(jù)生物電子等排體原理,將利奈唑胺甲酰胺部分修飾得到硫脲結(jié)構(gòu),得到了其類似物7,它對金黃色葡萄球菌ATCC 29213的抑菌活性MIC=2μg/mL,與利奈唑胺相似,并且其對耐利奈唑胺的菌株ATCC43300具有很好的抗菌活性,該化合物引起了人們高度的重視,抗菌機制正在研究中[6]。

    圖4 利奈唑胺類似物的結(jié)構(gòu)

    2 酰基硫脲衍生物

    當苯或雜環(huán)甲酮結(jié)構(gòu)取代硫脲的NH所得產(chǎn)物也具有一定的抑菌活性,部分化合物還具有抗真菌活性。

    2.1 苯甲酰基硫脲衍生物

    磺胺類藥物常用于細菌性感染疾病的治療。Sumera Zaib發(fā)現(xiàn)了一類磺酰胺類硫脲衍生物,8a-c對大腸桿菌、枯草芽孢桿菌、金黃色葡萄球菌和弗氏志賀菌的抗菌活性MIC都在0.15-0.32μg/mL之間,8b抑菌活性是環(huán)丙沙星的1-4倍。8c更能抑制多種真菌 A.niger、A.flavus、A.pterus和W.rot生長的作用,抑制活性略小于特比萘芬。該類化合物苯環(huán)上鹵素、硝基等吸電子基的引入有助于其抗菌活性,而脂肪鏈烴增加了其抗真菌活性[7]。

    圖5 苯甲酰硫脲衍生物的結(jié)構(gòu)

    2.2 雜環(huán)甲?;螂逖苌?/h3>

    雜環(huán)類?;螂逯饕形逶s環(huán)吡唑和呋喃類,不同雜環(huán)?;螂宓囊志钚砸哺鞑幌嗤?。Alexandru V.Missir發(fā)現(xiàn)了一類吡唑?;螂宓难苌?a-9m,這些化合物對枯草芽孢桿菌、金黃色葡萄球菌等菌種抑制活性很弱,抑制活性MIC幾乎都超過1000μg/mL,只有 9d和9f在250-1000μg/mL。這可能與酰胺結(jié)構(gòu)跟生物體內(nèi)各種重要的陽離子結(jié)核,形成復合物的難易程度有關(guān)。該類化合物?;噙B大體積的烷基部分R,不利于酰胺與生物氨基酸殘基形成氫鍵,阻止了生物復合物的形成[8]。之后,I.V.Kulakov[9]接著對?;螂褰Y(jié)構(gòu)進行了優(yōu)化,將大脂肪烴結(jié)構(gòu)換為哌啶環(huán),含氮雜環(huán)也有含氧呋喃環(huán)代替,結(jié)果發(fā)現(xiàn)9n對常見細菌細胞株有良好的抑制活性MIC在12-18μg/mL,超過慶大霉素MIC在23-25μg/mL。

    圖6 雜環(huán)酰硫脲衍生物的結(jié)構(gòu)

    3.縮氨基硫脲衍生物

    2013年,Pawar RP由雜環(huán)甲醛和不同取代的苯甲醛與硫脲縮合得到一類對稱的硫脲衍生物10a-10d。它們對大腸桿菌、傷寒沙門菌、金黃色葡萄球菌的抑菌圈大小各不相同。10b對上述細菌的抑制活性最強,100 μg/mL下,其抑菌圈為20mm左右,與青霉素相近。同時,該系列所有化合物的抗真菌活性也不盡相同,10a、10c、10d對曲霉A還不能表現(xiàn)抑制作用,10b上述所有菌株都有明顯的抑制活性[10]。

    圖7 抗菌縮氨基硫脲衍生物的結(jié)構(gòu)

    4.硫脲構(gòu)建雜環(huán)衍生物

    由于硫脲的化學性質(zhì)活潑,常用于構(gòu)建多種雜環(huán),例如五元含氮雜環(huán)、六元嘧啶等,這些雜環(huán)硫脲衍生物也表現(xiàn)出不同的抗菌活性。

    4.1 五元雜環(huán)內(nèi)硫脲衍生物

    Iraj Nikokar在2013年合成了咪唑類硫脲衍生物11a-d,但是這類化合物具有很低的抑菌活性,與陽性對照的慶大霉素要弱很多[11]?;衔?2a-b是由硫脲合成的三氮唑衍生物,具有很高的生物活性。對炭疽菌和灰霉菌的抑制活在0.3μM、3.0μM、30μM 可達到 90%,與陽性對照藥克菌丹相當。

    圖8 抗菌五元雜環(huán)硫脲衍生物的結(jié)構(gòu)

    4.2 六元雜環(huán)內(nèi)硫脲衍生物

    Mahesh P.Davadra[12]發(fā)現(xiàn)了一個嘧啶類硫脲衍生物13,其對革蘭氏陽性菌、陰性菌,真菌的白假絲酵母菌都有極高的抑制活性??垢锾m氏陽性和陰性菌活性MIC=62.5μg/mL高于安比西林,抗真菌活性略低于灰黃霉素。后來人們又發(fā)現(xiàn)該類嘧啶并吡喃的化合物具有更廣泛、更強的抑菌活性,14不論是對革蘭氏陽性菌、陰性菌,還是抗真菌活性都很高,比灰黃霉素高出1-2倍。

    圖9 抗菌六元雜環(huán)硫脲衍生物的結(jié)構(gòu)

    5.氨基硫脲金屬配合物

    氨基硫脲及其衍生物能與適合的金屬(第一過渡系金屬離子,鋅、銅、鎳、鎘)形成金屬配合物,配合物不僅有廣泛的抗腫瘤活性,近些年來,人們發(fā)現(xiàn)硫脲金屬配合物能夠破換DNA分子的氫鍵結(jié)構(gòu),使之斷裂而抑制細菌生長,逐漸用于抗菌活性的研究。P.R.Chetana[13]用硫脲衍生物與CuCl形成的配合物15a和15b相同濃度條件下,對革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌抑制活性,比硫脲單體具有活性更高。15a和15b對革蘭氏陽性、陰性菌的抑菌圈分別是單體的兩倍和三倍。這是因為,15b對細菌體內(nèi)核酸分子具有更高的清除活性。

    圖10 抗菌硫脲金屬配合物的結(jié)構(gòu)

    隨著耐藥細菌多樣性的出現(xiàn),發(fā)展新型且有效的抗菌藥物來降低感染率是迫在眉睫的需求[14]。綜上,不同基團取代的硫脲衍生物對結(jié)核桿菌、革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌都具有很好的抑制活性。

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