神經(jīng)白塞綜合征診治進(jìn)展

陸翠，周水陽(yáng)，趙迎春

(南京醫(yī)科大學(xué)上海松江臨床醫(yī)學(xué)院，上海 201600)

白塞綜合征是一種病因不明的系統(tǒng)性血管炎，特征為反復(fù)口腔潰瘍、生殖器潰瘍以及皮膚和眼部病變，并可出現(xiàn)血管、胃腸道及神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)[1]。1937年，白塞綜合征被首次報(bào)道，以后這類疾病被命名為白塞病，直到2018年國(guó)際上提出用白塞綜合征取代白塞病的舊稱[2-3]。白塞綜合征存在顯著的地區(qū)差異，以地中海、中東和遠(yuǎn)東地區(qū)的發(fā)病率最高，土耳其是世界上發(fā)病率最高的國(guó)家，高達(dá)420人/10萬[4]。白塞綜合征好發(fā)年齡為30～40歲，兒童或50歲以上患者少見[5]。5%～15%的白塞綜合征患者可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累[6]，臨床上通常將由白塞綜合征直接導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)受累稱為神經(jīng)白塞綜合征(neuro-Beh?et′s syndrome，NBS)。目前白塞綜合征的病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確，有學(xué)者認(rèn)為是由于遺傳易感人群感染或環(huán)境因素引發(fā)的自身免疫過程并導(dǎo)致發(fā)病[7-8]。人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)-B51是白塞綜合征最強(qiáng)的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因子，在NBS中也存在較高的HLA-B51陽(yáng)性率[7]，提示NBS可能與該基因有一定的相關(guān)性?，F(xiàn)就NBS的診治進(jìn)展予以綜述。

1 診 斷

1.1白塞綜合征神經(jīng)系統(tǒng)外臨床表現(xiàn) 了解NBS的臨床表現(xiàn)前，首先要熟悉白塞綜合征的臨床表現(xiàn)，這對(duì)診斷NBS非常重要。口腔潰瘍是白塞綜合征最常見的表現(xiàn)，見于93%～100%的患者，伴生殖器潰瘍時(shí)，特異性較高[8]，皮膚病變還可有結(jié)節(jié)性紅斑、假性毛囊炎、丘疹膿皰性皮損等。除皮膚黏膜病變外，眼部受累亦常見，典型眼部表現(xiàn)為慢性反復(fù)發(fā)作性雙側(cè)非肉芽腫性葡萄膜炎(可以是前、后葡萄膜炎或者全葡萄膜炎)，也可出現(xiàn)白內(nèi)障、青光眼、玻璃體炎、視網(wǎng)膜炎等[9]。以往白塞綜合征被稱為口-眼-生殖器三聯(lián)征，但除皮膚黏膜和眼部病變外，白塞綜合征還可有其他系統(tǒng)表現(xiàn)。白塞綜合征的血管病變可累及全身大小血管，包括動(dòng)、靜脈，以淺表靜脈血栓形成和深靜脈血栓最為常見，影響15%～40%的白塞綜合征患者[10]。45%的患者可出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛和(或)關(guān)節(jié)炎，膝關(guān)節(jié)及踝關(guān)節(jié)受累最常見[11]。胃腸道受累的患者可出現(xiàn)胃腸道黏膜潰瘍，潰瘍多見于回盲部，患者可出現(xiàn)惡心、腹痛、腹瀉，腹瀉可為血性，甚至出現(xiàn)消化道穿孔。耳部受累者可出現(xiàn)聽力下降和平衡障礙?？傊?，白塞綜合征的臨床表現(xiàn)多樣，涉及人體多個(gè)系統(tǒng)，患者可能廣泛分布于風(fēng)濕科、皮膚科、眼科等多個(gè)科室，臨床醫(yī)師應(yīng)對(duì)具有上述多個(gè)系統(tǒng)表現(xiàn)的患者提高警惕，注意排除白塞綜合征。

1.2白塞綜合征神經(jīng)系統(tǒng)受累臨床表現(xiàn) 白塞綜合征可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累，神經(jīng)系統(tǒng)受累是白塞綜合征致殘、致死的主要原因之一。根據(jù)神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)是否為白塞綜合征直接引起，可將神經(jīng)系統(tǒng)受累分為兩類，即原發(fā)性或直接由白塞綜合征引起(就是通常所指的NBS)和繼發(fā)性或間接由白塞綜合征引起[12]。NBS在所有白塞綜合征患者中的發(fā)病率為5%～10%[5]，雖然發(fā)生率不高，但其高致殘率和高病死率也應(yīng)引起重視。根據(jù)臨床和神經(jīng)影像學(xué)檢查，通常將中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)受累的NBS分為3型：實(shí)質(zhì)性NBS(parenchymal NBS，p-NBS)，表現(xiàn)為CNS炎癥性實(shí)質(zhì)病變；非實(shí)質(zhì)性NBS(non-parenchymal NBS，np-NBS)，表現(xiàn)為以腦靜脈血栓形成(cerebral venous thrombosis，CVT)為主的顱內(nèi)血管病變；混合型，同時(shí)存在上述兩種情況，該型臨床罕見[3,5]。p-NBS根據(jù)臨床病程又進(jìn)一步細(xì)分為急性p-NBS和慢性進(jìn)展型p-NBS[13]。急性p-NBS多急性起病，短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)各種神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)；而慢性進(jìn)展型p-NBS則起病隱匿，逐漸出現(xiàn)各種神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，病情進(jìn)行性加重，臨床漏診、誤診率高，預(yù)后不佳。頭痛是NBS-CNS最常見的臨床特征，除頭痛外，不同類型的NBS還有不同的表現(xiàn)。

1.2.1p-NBS NBS中75%～80%的患者表現(xiàn)為實(shí)質(zhì)受累，患者可表現(xiàn)為頭暈、頭痛、發(fā)熱、精神錯(cuò)亂、人格改變、癡呆、括約肌功能紊亂、顱神經(jīng)功能障礙、感覺障礙、構(gòu)音困難、共濟(jì)失調(diào)和偏癱等，p-NBS病死率高，僅次于動(dòng)脈瘤[7,12-13]。一項(xiàng)薈萃分析研究了急性p-NBS和慢性進(jìn)展型p-NBS的臨床特征，急性p-NBS患者多見腦膜腦炎和(或)腦干腦炎伴高熱，腦脊液細(xì)胞計(jì)數(shù)升高；而慢性進(jìn)展型p-NBS患者則以精神錯(cuò)亂、癡呆、構(gòu)音障礙和共濟(jì)失調(diào)更常見[13]。上述臨床表現(xiàn)與其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病相比無明顯特異性，因此要求臨床醫(yī)師在接診這類患者時(shí)，應(yīng)仔細(xì)詢問有無白塞綜合征典型的口腔潰瘍、葡萄膜炎、生殖器潰瘍等神經(jīng)系統(tǒng)外表現(xiàn)，詳細(xì)的病史采集及體格檢查在診斷過程中至關(guān)重要。

NBS一旦累及眼部危害較大，Lamari等[14]報(bào)道顯示，148例白塞綜合征患者中37%出現(xiàn)視神經(jīng)受累。在一項(xiàng)納入217例NBS患者的回顧性研究中，29例(13.3%)患者出現(xiàn)眼部表現(xiàn)，包括視盤水腫(與顱內(nèi)壓增高相關(guān))、視盤炎、球后視神經(jīng)炎、動(dòng)眼和外展神經(jīng)麻痹以及視神經(jīng)萎縮等，患者表現(xiàn)為頭痛、視力模糊、視力降低、復(fù)視、視野缺損等，嚴(yán)重者可致失明[15]。因此，白塞綜合征除常見的葡萄膜炎等眼部炎癥表現(xiàn)外，還可影響視神經(jīng)、外展神經(jīng)等，NBS眼部受累有致殘的可能，危害大，及時(shí)治療是改善視力的關(guān)鍵。

1.2.2np-NBS 當(dāng)CVT為NBS的主要表現(xiàn)時(shí)，也稱為“血管-白塞綜合征”或“血管-白塞病”，占NBS的20%，通常表現(xiàn)為持續(xù)數(shù)周的嚴(yán)重頭痛[9,12]。神經(jīng)系統(tǒng)檢查可見視盤水腫，偶有外展神經(jīng)麻痹，np-NBS以兒童多見，與其他引起CVT的疾病相比，NBS-CVT罕見偏癱、意識(shí)障礙和癲癇發(fā)作，其臨床差異可能是由于NBS-CVT中血栓發(fā)展較緩慢、靜脈梗死比例較低等。腦動(dòng)脈受累極為罕見，據(jù)報(bào)道，CNS動(dòng)脈受累僅占0～12.5%，表現(xiàn)為動(dòng)脈瘤、動(dòng)脈狹窄及動(dòng)脈閉塞[16]。另外，動(dòng)脈缺血性腦卒中的報(bào)道也較少，Tascilar等[17]報(bào)道了1例25歲的青年男性患者，有白塞綜合征病史7年，因基底動(dòng)脈堵塞突發(fā)左側(cè)肢體偏癱，6 d后因再次頭痛，復(fù)查頭顱磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)提示左乙狀竇、遠(yuǎn)端頸內(nèi)靜脈及直竇血栓形成。Brenière等[16]報(bào)道了2例CVT合并動(dòng)脈受累的患者，其中1例為27歲的男性，白塞綜合征診斷明確，MRI提示左側(cè)額葉出血，CT血管造影顯示胼周動(dòng)脈分支動(dòng)脈瘤，5 d 后出現(xiàn)雙眼復(fù)視，復(fù)查CT血管造影提示上矢狀竇、右乙狀竇和橫竇靜脈血栓形成，動(dòng)脈造影顯示胼周動(dòng)脈血栓性動(dòng)脈瘤；而另1例為20歲的女性白塞綜合征患者因頭痛就診，CT血管造影提示上矢狀竇及左橫竇血栓形成，6個(gè)月后出現(xiàn)右側(cè)大腦中動(dòng)脈閉塞，3個(gè)月后再次出現(xiàn)頸內(nèi)動(dòng)脈虹吸部閉塞。np-NBS 臨床少見，主要表現(xiàn)為CVT，罕見動(dòng)脈受累者。年輕患者出現(xiàn)劇烈頭痛、顱內(nèi)靜脈血栓形成，應(yīng)注意排除白塞綜合征CVT，積極尋找有無皮膚黏膜病變等白塞綜合征依據(jù)。

1.2.3其他 在NBS中可出現(xiàn)“神經(jīng)-精神-白塞”的精神癥狀，焦慮和抑郁是白塞綜合征最常見的精神癥狀，相關(guān)報(bào)道較少，至今僅少數(shù)個(gè)案報(bào)道。van Ham等[18]曾報(bào)道1例以精神癥狀為首發(fā)的白塞綜合征患者，患者出現(xiàn)行為怪異、騷擾兒童、自殺傾向、注意力無法集中、舉止粗魯和抑郁等表現(xiàn)，隨后出現(xiàn)口腔、生殖器潰瘍等典型白塞綜合征表現(xiàn)。當(dāng)白塞綜合征患者出現(xiàn)精神癥狀時(shí)，還需注意排除藥物因素，糖皮質(zhì)激素是常見的導(dǎo)致精神癥狀的藥物之一，而干擾素也可導(dǎo)致抑郁和自殺傾向[19]，用干擾素治療的白塞綜合征患者如果出現(xiàn)精神癥狀，應(yīng)仔細(xì)鑒別是否與該藥有關(guān)。因此，白塞綜合征患者出現(xiàn)精神癥狀時(shí)需考慮NBS的可能，另外，還應(yīng)注意排除藥物導(dǎo)致的精神癥狀。

1.3輔助檢查

1.3.1影像學(xué) 影像學(xué)在NBS的診斷中具有重要作用，其中MRI是影像學(xué)診斷NBS的金標(biāo)準(zhǔn)。在MRI上，p-NBS病變通常累及端腦/間腦連接體和腦干，腦干病灶通常較大且無明顯邊界，病灶可延伸至間腦，也可出現(xiàn)縱向廣泛的脊髓病變和腫塊樣腦部病變，但極為罕見[20-21]。小腦病灶在急性期不常見，但可在隨后的進(jìn)展期以非局限病灶形式出現(xiàn)[5]。磁敏感加權(quán)成像中，p-NBS患者病灶中可出現(xiàn)小的出血灶和靜脈閉塞[22]。NBS中大動(dòng)脈病變少見，動(dòng)脈病變主要累及腦實(shí)質(zhì)外大動(dòng)脈和腦實(shí)質(zhì)內(nèi)小動(dòng)脈[23]。p-NBS急性期可在MRI上觀察到腦實(shí)質(zhì)內(nèi)異常病灶，T1加權(quán)成像等信號(hào)或低信號(hào)，T2則為高信號(hào)；腦干萎縮是慢性期的特征表現(xiàn)。當(dāng)患者出現(xiàn)慢性和進(jìn)行性步態(tài)紊亂并顯示上述MRI特征時(shí)，需注意與NBS鑒別，特別是在白塞綜合征的高發(fā)地區(qū)。通過MRI T2加權(quán)成像可將p-NBS中脊髓受累者分為兩類：“百吉餅征”型，特征是脊髓出現(xiàn)中央低信號(hào)，邊緣高信號(hào)、伴或不伴強(qiáng)化異常病灶；“運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元”型，表現(xiàn)為脊髓前角細(xì)胞對(duì)稱性受累。除“百吉餅征”外，脊髓病變還常見長(zhǎng)節(jié)段病變，有時(shí)可與視神經(jīng)脊髓炎病變類似，但白塞綜合征患者不會(huì)出現(xiàn)抗水通道蛋白4抗體陽(yáng)性，可以此與視神經(jīng)脊髓炎進(jìn)行鑒別[24]。某些p-NBS在MRI上與多發(fā)性硬化表現(xiàn)類似，但與多發(fā)性硬化相比NBS腦室周圍和皮質(zhì)(或皮質(zhì)旁)病變相對(duì)少見，而腦干病變較大且可向垂直延伸；此外，白塞綜合征脊髓病變?cè)贛RI上多表現(xiàn)為長(zhǎng)節(jié)段脊髓中央病變，而多發(fā)性硬化則多為短的脊髓外周病變[5]。NBS-CVT頭顱MRI掃描則罕見硬腦膜竇閉塞和靜脈梗死，MRI靜脈成像可明確CVT診斷。

1.3.2腦脊液 腦脊液檢查在NBS診斷中無明顯的特異性，一般p-NBS急性期，典型腦脊液表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，此后可轉(zhuǎn)變?yōu)橐粤馨图?xì)胞為主，腦脊液蛋白水平可略高，15%～20%的患者可出現(xiàn)寡克隆帶陽(yáng)性[5]；另外，p-NBS患者的腦脊液還出現(xiàn)了白細(xì)胞介素-6升高的現(xiàn)象[13]。Belghith等[25]研究發(fā)現(xiàn)，與多發(fā)性硬化及其他頭痛患者相比，NBS患者腦脊液中的白細(xì)胞介素-10水平顯著升高。但這些結(jié)果多來自小樣本隊(duì)列研究，缺少大樣本的數(shù)據(jù)支持。CVT患者除顱內(nèi)壓升高外，腦脊液無其他顯著異常[26]?？傊?，腦脊液在NBS診斷中無明顯特異性，但腦脊液中白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-10水平升高對(duì)NBS有一定的提示意義，并可通過腦脊液與CNS感染等疾病進(jìn)行鑒別。

1.3.3神經(jīng)組織活檢 CNS受累的病理因神經(jīng)組織活檢取材困難，僅有極少文獻(xiàn)報(bào)道。Hirohata[27]曾報(bào)道3例NBS，并通過活檢及尸檢了解NBS的病理特征，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，病理結(jié)果無明顯特異性，急性或亞急性實(shí)質(zhì)受累表現(xiàn)為血管周圍炎，特征是血管周圍有淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞以及嗜酸粒細(xì)胞(少數(shù)情況下)的浸潤(rùn)，伴或不伴壞死，且后期炎癥浸潤(rùn)不明顯，以軸突缺失和神經(jīng)膠質(zhì)增生為主。由于目前活檢及尸檢病理報(bào)道均極少，NBS的病理特點(diǎn)仍需要大樣本的研究進(jìn)一步明確。

白塞綜合征患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)一般在疾病診斷后的2.5～6.5年[17]，因神經(jīng)系統(tǒng)受累的表現(xiàn)無明顯特異性，故臨床上容易出現(xiàn)漏診、誤診。目前NBS診斷仍依據(jù)2013年國(guó)際專家共識(shí)診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中，確診NBS需要滿足以下3個(gè)條件：滿足國(guó)際研究小組白塞綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；存在白塞綜合征引起的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征，且神經(jīng)影像學(xué)/腦脊液有一項(xiàng)或兩項(xiàng)相關(guān)的特征性異常；無其他疾病能更好地解釋這些神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)。而可能為NBS則需要滿足以下2個(gè)條件中的1個(gè)，且無其他疾病能更好地解釋這些神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)：有白塞綜合征系統(tǒng)表現(xiàn)，同時(shí)伴類似NBS特異性神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)者，但未滿足國(guó)際研究小組白塞診斷標(biāo)準(zhǔn)；滿足國(guó)際研究小組白塞綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)，但無NBS特異表現(xiàn)[28]。從上述診斷標(biāo)準(zhǔn)分析，NBS診斷的確立需符合白塞綜合征的診斷，且排除其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病和一些系統(tǒng)性疾病的神經(jīng)系統(tǒng)受累等，因此臨床工作中對(duì)NBS的診斷、鑒別診斷尤其重要。

2 治 療

針對(duì)白塞綜合征，2018年歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟更新了管理意見，并提出了10項(xiàng)建議，其中包括對(duì)NBS的治療推薦[3]，但目前仍缺乏針對(duì)NBS治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究數(shù)據(jù)，治療多依據(jù)非對(duì)照觀察性研究數(shù)據(jù)及經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行。

對(duì)于腦實(shí)質(zhì)受累的患者，推薦大劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑(如硫唑嘌呤)治療。激素一般采用甲潑尼龍1 g/d，靜脈注射持續(xù)7 d，然后改潑尼松龍(或潑尼松)1 mg/(kg·d)口服，持續(xù)1個(gè)月，在以后的3～6個(gè)月中激素逐漸減量，每10～15天減量5～10 mg[3,5]。急性期后，一般予免疫抑制劑(通常為硫唑嘌呤)以降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[29]。發(fā)病時(shí)即表現(xiàn)為嚴(yán)重實(shí)質(zhì)受累者、給予激素和硫唑嘌呤治療后病情持續(xù)或復(fù)發(fā)性病變者以及慢性進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)實(shí)質(zhì)受累者均可使用腫瘤壞死因子-α單克隆抗體治療并可從中獲益[30-32]。近年來，對(duì)于重癥神經(jīng)功能障礙及伴多系統(tǒng)嚴(yán)重受累的NBS患者，英夫利昔單抗已代替硫唑嘌呤作為一線治療。Sfikakis等[33]報(bào)道顯示，治療2年后停用英夫利昔單抗仍可實(shí)現(xiàn)NBS長(zhǎng)期緩解，因此英夫利昔單抗是嚴(yán)重及復(fù)發(fā)NBS患者的優(yōu)先選擇。但是英夫利昔單抗治療有激活潛在結(jié)核的風(fēng)險(xiǎn)，因此應(yīng)在給藥前常規(guī)篩查結(jié)核，有潛伏性結(jié)核患者需給予異煙肼預(yù)防(300 mg/d)治療6或9個(gè)月[34]。另外，也有白細(xì)胞介素-6阻滯劑(如妥珠單抗)、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤和α干擾素用于NBS的報(bào)道[29,32]。陸翠等[35]曾報(bào)道1例慢性進(jìn)展型p-NBS，反復(fù)排便困難伴言語(yǔ)不清，經(jīng)大劑量激素及環(huán)磷酰胺治療后病情好轉(zhuǎn)。研究顯示，使用環(huán)孢菌素A的患者神經(jīng)系統(tǒng)受累風(fēng)險(xiǎn)增加，建議應(yīng)避免應(yīng)用環(huán)孢菌素A治療有神經(jīng)系統(tǒng)受累的白塞綜合征患者，包括病情不再活動(dòng)者[3]。綜上所述，對(duì)于腦實(shí)質(zhì)受累的患者可采用糖皮質(zhì)激素和傳統(tǒng)免疫抑制劑(首選硫唑嘌呤，也可選擇環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤，但需注意避免使用環(huán)孢菌素A)，對(duì)于重癥患者可選擇生物制劑(腫瘤壞死因子-α單克隆抗體)。

急性CVT推薦大劑量激素以使病情得到快速緩解[7]，但目前尚無研究數(shù)據(jù)支持在首次發(fā)作的CVT中使用免疫抑制劑可獲益，且急性CVT復(fù)發(fā)率低，因此通常不推薦使用免疫抑制劑。但可短時(shí)間使用抗凝藥物，特別是對(duì)于易發(fā)生血栓的患者[3]。因白塞綜合征易發(fā)生動(dòng)脈瘤，因此采用大劑量激素治療CVT患者時(shí)應(yīng)慎重使用抗凝藥物。

3 小 結(jié)

NBS是白塞綜合征的臨床亞型，是臨床少見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，可表現(xiàn)為腦實(shí)質(zhì)受累和以腦靜脈血栓形成為主的腦血管受累。其臨床表現(xiàn)多樣，而無特異性，可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累的各種癥狀。在實(shí)驗(yàn)室檢查方面，腦脊液中白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-10水平升高對(duì)NBS有一定的提示意義。MRI是影像學(xué)診斷NBS的金標(biāo)準(zhǔn)，在疾病的急性期及慢性期有不同的影像學(xué)特點(diǎn)。臨床需有白塞綜合征的特征表現(xiàn)，再結(jié)合神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及特異性影像學(xué)檢查方可診斷。治療多選擇糖皮質(zhì)激素，p-NBS多需加用免疫抑制劑，重癥患者可選擇生物制劑。NBS相對(duì)少見，臨床認(rèn)識(shí)不足，且因缺乏特異的臨床表現(xiàn)及抗體，早期容易漏診和誤診。NBS致殘致死率高，早期識(shí)別并積極治療，可改善預(yù)后。