復(fù)發(fā)及難治性小細胞肺癌的2種二線化療方案比較

卓致遠, 李 軻

(江蘇省徐州市中心醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科, 江蘇 徐州, 221009)

小細胞肺癌惡性程度高、預(yù)后差, 5年生存率僅18%左右[1]。臨床上大多數(shù)小細胞肺癌患者對一線治療敏感，但是治療獲益的患者多在2年內(nèi)復(fù)發(fā)，尤其是廣泛期患者, 2年復(fù)發(fā)率接近100%[2]。小細胞肺癌患者復(fù)發(fā)后的平均生存時間僅為2～4個月[3]，此類患者多會接受二線化療，雖然有效率及緩解期均較一線治療差，但可延長患者總生存期(OS)和無進展生存時間(PFS)，減少腫瘤負荷[4], 因此在體能狀態(tài)允許情況下，臨床醫(yī)生多建議復(fù)發(fā)者采用二線化療。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南推薦根據(jù)復(fù)發(fā)時間選擇化療方案，復(fù)發(fā)>6個月者采用原方案; 復(fù)發(fā)2～3個月即難治性復(fù)發(fā)者，一般健康狀態(tài)(PS)評分為0～2分者可選用拓撲替康口服或靜脈滴注，或靜脈滴注紫杉醇、多西他賽、伊立替康、替莫唑胺、吉西他濱、異環(huán)磷酰胺、苯達莫司汀; 復(fù)發(fā)3～6個月即敏感復(fù)發(fā)者可應(yīng)用拓撲替康口服或靜脈滴注(1級推薦)，口服依托泊苷，靜脈滴注紫杉醇、多西他賽、伊立替康、吉西他濱、長春瑞濱、替莫唑胺、環(huán)磷酰胺/阿霉素/長春新堿(CAV)、苯達莫司汀等。對于后兩類患者，二線化療方案的選擇目前尚無定論，國內(nèi)臨床醫(yī)師多選擇伊立替康、紫杉醇、多西他賽、吉西他濱中的一種藥物與鉑類聯(lián)合應(yīng)用作為化療方案。本研究比較復(fù)發(fā)及難治性小細胞肺癌患者采用順鉑聯(lián)合伊立替康或紫杉醇作為二線治療方案的近遠期療效及毒副反應(yīng)，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年4月—2019年4月在江蘇省徐州市中心醫(yī)院確診的小細胞肺癌患者中，經(jīng)一線抗腫瘤治療失敗或臨床緩解后半年內(nèi)復(fù)發(fā)的53例患者為研究對象，所有入組者均滿足以下標準: ① 經(jīng)病理學(xué)或細胞學(xué)確診的小細胞肺癌者; ② 存在影像學(xué)可評價的病灶; ③PS評分≤2分者; ④ 一線抗腫瘤治療[依托泊苷聯(lián)合順鉑方案(EP)化療至少2周期，包括放療]失敗或臨床緩解，但放化療結(jié)束后6個月內(nèi)復(fù)發(fā)或進展的患者。排除標準: ① 各種化療禁忌證及不適合化療者; ② 重要臟器功能損害者; ③ 中性粒細胞計數(shù)絕對值低于1.5×109/L者; ④ 本人或受委托人拒絕參與本研究者; ⑤ 其他任何不滿足入組條件者。將患者隨機分為IP組29例和TP組24例, 2組患者基本資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05), 具有可比性，見表1。

表1 2組患者基本資料比較

1.2 治療方法

IP組應(yīng)用伊立替康聯(lián)合順鉑化療，具體用量為: 伊立替康60 mg/m2, 第1、8天聯(lián)合順鉑75 mg/m2進行靜脈滴注, 21 d為1個治療周期，治療不超過6個周期。TP組應(yīng)用紫杉醇聯(lián)合順鉑化療，具體用量: 紫杉醇175 mg/m2, 第1天，順鉑75 mg/m2靜脈滴注, 21 d為1個治療周期。化療前，常規(guī)預(yù)防嘔吐，紫杉醇用藥前使用地塞米松、雷尼替丁、苯海拉明預(yù)防過敏，用藥過程中持續(xù)進行心電監(jiān)護，化療后出現(xiàn)的嘔吐、血常規(guī)異常及肝腎功能異常等不良反應(yīng)均按常規(guī)處理，如出現(xiàn)上述毒性反應(yīng)，本研究容許個體化的藥物中斷或劑量調(diào)整。

1.3 療效及毒副反應(yīng)評價

患者入組前依據(jù)PS評分反映腫瘤患者化療前生存質(zhì)量，分為5級: 0級為活動能力完全正常，與發(fā)病前活動能力無任何差異; 1級為能自由走動及從事輕體力活動，包括一般家務(wù)或辦公室工作，但不能從事較重體力活動; 2級為能自由走動及生活自理，但已喪失工作能力，日間不少于一半時間可以起床活動; 3級為生活僅能部分自理，日間一半以上時間臥床或坐輪椅; 4級為臥床不起，生活不能自理; 5級為死亡[5]。入組后每個周期進行毒性反應(yīng)評價，每2個周期進行療效評價。近期療效評價參照RECIST 1.1標準進行評估，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、病情進展(PD), 以CR、PR相加定義為有效, CR、PR、SD相加定義為穩(wěn)定。遠期療效評價參數(shù)有: 1年生存率、2年生存率、OS(患者開始治療至死亡或末次隨訪的時間)、PFS(患者開始治療至出現(xiàn)疾病進展的時間)[5]?？陀^緩解率(ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。毒副反應(yīng)參照WHO抗癌藥物毒性反應(yīng)評定標準進行評價，分為0～4度?；颊呷虢M后每個月電話隨訪，生存時間以月為單位。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。分類資料采用χ2檢驗; 等級資料采用Wilcoxon秩和檢驗; 計量資料使用獨立樣本t檢驗; PFS和OS采用Kaplan-Meier法評價并繪制生存曲線; 采用Logrank檢驗對預(yù)后影響因素進行單因素分析。據(jù)單因素分析結(jié)果，取a引入=0.1，a剔除=0.15, 納入多因素Cox回歸模型，使用逐步回歸法對預(yù)后影響因素進行多因素分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

截至2019年12月31日，53例患者全部完成本研究，隨訪時間均大于10個月，無患者中途退出研究, 4名患者失訪。2組患者均完成至少2個周期的全身化療。IP組平均完成3.2個周期, TP組平均完成3.4個周期，均滿足療效評估條件。

2.1 近期療效

IP組、TP組ORR分別為51.72%和50.00%(P=0.901), DCR分別為72.41%和70.83%(P=0.899), 差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 遠期療效

全部患者1年生存率為25.1%, 2年生存率為2.7%。IP組、TP組中位PFS分別為4.5個月和3.5個月, 2組PFS比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.414,P=0.234); 中位OS分別為10.0個月和9.0個月, IP組生存期有延長趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=2.532,P=0.112)，見圖1、2。

圖1 PFS生存函數(shù)圖

圖2 OS生存函數(shù)圖

2.3 影響PFS和OS的單因素和多因素分析

對可能影響PFS和OS的因素先進行單因素分析，包括性別(男、女)、年齡(<60歲、≥60歲)、分期(局限期、廣泛期)、二線治療前分別是否出現(xiàn)肺、腦、骨的轉(zhuǎn)移(有、無)、接受二線治療前的PS評分等。為排除混雜因素影響，據(jù)單因素分析結(jié)果，取a引入=0.1, a剔除=0.15, 納入多因素Cox回歸模型，使用逐步回歸法對預(yù)后影響因素進行多因素分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，接受二線治療前的PS評分(P=0.006)是IP/TP方案的PFS的獨立預(yù)后影響因素，見表2。接受二線治療前的PS評分(P=0.023)、骨轉(zhuǎn)移(P=0.027)是OS的獨立預(yù)后影響因素，其中PS評分每增加1分，死亡風(fēng)險增加1.705倍，無骨轉(zhuǎn)移是有骨轉(zhuǎn)移死亡風(fēng)險的0.435倍，見表3。

2.4 毒副反應(yīng)

2組患者主要毒副反應(yīng)均為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)(惡心、嘔吐)，患者對不良反應(yīng)均可耐受，經(jīng)對癥支持治療及適當休息、藥物劑量調(diào)整后, 2組患者均未因不良反應(yīng)而終止治療。2組患者骨髓抑制及惡心、嘔吐發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療期間, 2組均有7例因3～4度骨髓抑制調(diào)整化療藥物劑量，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。IP組(17/29)遲發(fā)型腹瀉的發(fā)生率高于TP組(5/24), TP組肢端麻木、關(guān)節(jié)酸痛發(fā)生率均高于IP組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05), 見表4。

3 討 論

小細胞肺癌是一種惡性程度極高的腫瘤，大多數(shù)小細胞肺癌患者在初始治療1年內(nèi)復(fù)發(fā)、惡化。研究[4]發(fā)現(xiàn)，接受一線化療的小細胞肺癌患者，若一線治療后未再進行包括放化療在內(nèi)的積極抗腫瘤治療，僅給予最佳支持治療，中位生存期僅14周。臨床研究[6]已證實，二線化療在延長 OS 和癥狀控制方面起到的作用明顯優(yōu)于最佳支持治療，故多數(shù)復(fù)發(fā)患者會選擇繼續(xù)接受二線化療。國外諸多研究[7-10]已證實，拓撲替康、伊立替康、紫杉醇、長春瑞濱、吉西他濱在內(nèi)的多種藥物對小細胞肺癌治療有效。復(fù)發(fā)患者接受二線化療后的中位OS僅為4個月左右。研究[11]顯示，聯(lián)合化療較單藥化療的有效率更高，但與人種異質(zhì)性等因素相關(guān)。由于二線化療僅屬于姑息性治療，所以更需要考慮生活質(zhì)量、毒副反應(yīng)及費用等諸多因素，此外臨床中較常用的含鉑雙藥化療更需考慮到鉑類累積毒副反應(yīng)。對于6個月以上的復(fù)發(fā)者，原方案化療或換用拓撲替康均可，單藥拓撲替康并未顯示出優(yōu)越的療效。對于半年內(nèi)復(fù)發(fā)者，目前尚無統(tǒng)一標準的化療方案。

表2 PFS的Cox回歸結(jié)果分析

表3 OS的Cox回歸分析結(jié)果

表4 2組毒副反應(yīng)比較[n(%)]

伊立替康屬于拓撲異構(gòu)酶I抑制劑，為水溶性喜樹堿類化合物，是通過干擾DNA的合成及影響有絲分裂達到抑制腫瘤細胞生長的目的，具有廣譜抗腫瘤的效果，抗腫瘤活性強，對一些耐多藥的腫瘤亦有效果，可能是伊立替康具有與鉑類、吉西他濱、紫杉類協(xié)同或相加的作用[12]。國外已有較多學(xué)者研究了小細胞肺癌應(yīng)用含伊立替康的化療方案，日本2個早期的小樣本臨床實驗[13-14]表明，難治性復(fù)發(fā)的小細胞肺癌使用單藥伊立替康化療療效良好。但這2項研究例數(shù)較少，有研究局限性。一項土耳其臨床研究[15]將46例小細胞肺癌復(fù)發(fā)進展患者入組，接受伊立替康單藥治療后，其有效率為17.50%, 這一結(jié)果更具有信服力。國內(nèi)研究[16]表明，伊立替康作為小細胞肺癌的二線化療用藥，副反應(yīng)輕微，毒性反應(yīng)在患者可接受范圍，已在國內(nèi)臨床治療小細胞肺癌方案制訂中廣泛使用。紫杉醇是新型抗微管藥物，通過抑制細胞有絲分裂達到抑制腫瘤細胞生長的作用，臨床廣泛應(yīng)用于肺癌、卵巢癌和乳腺癌的治療中，對大腸癌、黑色素瘤、頭頸部癌、淋巴瘤、腦瘤亦有治療作用。研究[17]表明，敏感復(fù)發(fā)的小細胞肺癌患者中約27.27%對含紫杉醇化療方案敏感，難治性復(fù)發(fā)性小細胞肺癌患者中則約20.00%對其敏感。近年來，國內(nèi)外已有多項以紫杉醇為主的方案治療復(fù)發(fā)性SCLC的研究報道，總有效率為30%～70%。RAMALINGAM SS等[18]使用紫杉醇75 mg/m2及伊立替康50 mg/m2進行化療，共計17例發(fā)生3級以上毒副反應(yīng)(8例發(fā)生粒細胞減少, 5例出現(xiàn)疲勞)，總緩解率為21%, 中位OS為25.4周, 1年生存率為22%。

本研究結(jié)果顯示, IP組和TP組治療的ORR分別為51.72%和50.00%(P=0.901), DCR分別為72.41%和70.83%(P=0.899), 2組有效率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。IP組和TP組PFS分別為4.5個月及3.5個月, OS分別為10.0個月和9.0個月(P>0.05), 2組近遠期療效比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05), 表明2組療效相似。值得注意的是, IP組OS有延長趨勢。Cox多因素分析結(jié)果顯示，接受二線治療前的PS評分是伊立替康或紫杉醇聯(lián)合順鉑化療的PFS的獨立預(yù)后影響因素; 接受二線治療前的PS評分、骨轉(zhuǎn)移是OS的獨立預(yù)后影響因素?；颊唧w力狀態(tài)直接決定了其精神狀態(tài)及能否接受進一步的積極抗腫瘤治療，這可能是PS評分每增加1分，死亡風(fēng)險增加1.705倍的原因。本研究表明，無骨轉(zhuǎn)移是有骨轉(zhuǎn)移死亡風(fēng)險的0.435倍，這可能是由于骨轉(zhuǎn)移造成了明顯的癌性疼痛，患者依從性較差，副反應(yīng)不耐受，同時應(yīng)用骨修復(fù)劑、止痛藥物等可能進一步加重了血液毒性，也可能與患者病例數(shù)較少帶來的偏差相關(guān)，需要進一步的大樣本研究才能明確上述結(jié)論。本研究IP組患者存在較高的腹瀉發(fā)生率，多為Ⅰ～Ⅱ級，臨床上應(yīng)用鹽酸洛哌丁胺對癥治療，并給予支持治療、適當休息，患者基本可恢復(fù)，不影響繼續(xù)接受治療。TP組患者關(guān)節(jié)酸痛及肢端麻木發(fā)生率較高，但大多輕微且可耐受，不影響生活質(zhì)量及治療依從性。IP組、TP組骨髓抑制發(fā)生率基本相似，其中3～4度骨髓抑制占24.14%和29.16%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

綜上所述，IP方案及TP方案二線治療復(fù)發(fā)及難治性小細胞肺癌的近遠期療效相似，毒副反應(yīng)發(fā)生率差異不大，均可應(yīng)用于復(fù)發(fā)及難治性小細胞肺癌的二線治療，但對于存在基礎(chǔ)腸道疾病的患者，在選擇IP方案時需謹慎。本研究病例數(shù)量有限，復(fù)發(fā)及難治性小細胞肺癌患者的二線化療方案分析尚需更大樣本量進行臨床試驗證實。