基于最大后驗貝葉斯法的個體化用藥研究進展

周爾君，潘雁，朱敏， ，劉曉芹， ，焦正*

（1.上海市胸科醫(yī)院 上海交通大學附屬胸科醫(yī)院藥劑科，上海200030；2.中國藥科大學基礎(chǔ)醫(yī)學與臨床藥學學院，江蘇 南京211198；3.復旦大學附屬華山醫(yī)院藥劑科，上海200040）

采用傳統(tǒng)藥動學方法計算個體PK 參數(shù)如清除 率（clearance，CL） 和 分 布 容 積（volume of distribution，Vd）時，常需在一個給藥間隔內(nèi)，通過至少2個觀測值才能估算[4-5]。然而最大后驗貝葉斯法（maximum a posteriori Bayesian，簡稱MAPB法），可利用既往報道的目標人群的群體藥動學（population pharmacokinetics，PPK）特征參數(shù)（先驗信息），通過一個TDM 監(jiān)測值即可進行個體藥動學參數(shù)CL 和Vd的估算[6-7]。該法是目前公認的、有效的個體化給藥計算方式，可較為準確、可靠地預測個體的PK 參數(shù)，從而制定合理的給藥方案[1,8]。

1 MAPB 法的原理

MAPB 法的原理是通過參數(shù)的先驗信息和觀測數(shù)據(jù)，推算參數(shù)的后驗分布。在個體化用藥領(lǐng)域中，先驗信息指目標人群的藥動學特征參數(shù)，包括PPK 參數(shù)的平均值或中位數(shù)、參數(shù)的個體間和個體內(nèi)的變異大小以及引起參數(shù)變異的因素；觀測數(shù)據(jù)指患者TDM 獲取的血藥濃度或其他相關(guān)監(jiān)測指標。MAPB 法通過使下列目標函數(shù)值（objective function value，OBJ）最小化，從而估算個體參數(shù)值[9]。

式中，m為參數(shù)個數(shù)，n為觀測數(shù)據(jù)個數(shù)，和分別為個體和群體的藥動學參數(shù)估算值，和分別為觀測值和模型預測值，為個體間變異，為個體內(nèi)變異。式中等參數(shù)可通過PPK 研究獲取和求算。

基于MAPB 法的個體化給藥流程（見圖1）：1）根據(jù)患者個人生理病理信息，結(jié)合PPK 特征，制定初始給藥方案；2）給藥后，評估是否達到預期治療效果；3）若達到治療效果，則維持原治療方案，持續(xù)評估療效，直至完成治療；4）若未達到治療效果，則需進行TDM；5）運用MAPB 法結(jié)合TDM 監(jiān)測結(jié)果，估算患者個體特征參數(shù)，調(diào)整給藥方案；6）如此往復，直至患者達到預期治療效果。

與經(jīng)驗性調(diào)整用藥相比，MAPB 法結(jié)合TDM可更靈活、準確地估算患者個體PK 參數(shù)，并可利用多次的TDM 監(jiān)測值進行迭代計算，提高預測準確性[10]。該法可顯著提高患者達到目標治療窗的比例、降低藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率、縮短住院時間、改善臨床結(jié)局[8]。

圖1 基于MAPB 法的個體化給藥流程Figure 1 Process of MAPB-based individualized dosing

2 MAPB 法在個體化給藥中的應(yīng)用

目前MAPB 法已廣泛應(yīng)用于抗感染藥物、免疫抑制劑、抗凝藥、抗腫瘤藥等多種領(lǐng)域的個體化藥物治療。下文結(jié)合實例展示MAPB 法在改善治療目標達標率、減少不良反應(yīng)、節(jié)省醫(yī)療成本等方面的應(yīng)用。

在查閱文獻[21-24]的基礎(chǔ)上，結(jié)合實驗試劑的安全性，選定四種試劑，分別為甲醇、四氫呋喃、正己烷、乙酸乙酯，不同有機溶劑對稻谷中葉黃素提取量的影響結(jié)果見圖2。由圖2可知，不同溶劑對葉黃素的提取量存在顯著差異（P＜0.05）。選取四氫呋喃作有機溶劑時，稻谷中葉黃素的提取量最高，為（1.54±0.03）μg/g，正己烷、乙酸乙酯次之，甲醇最低。因此，選取四氫呋喃作為提取稻谷中葉黃素的有機溶劑。

2.1 抗感染藥物

2.1.1 萬古霉素萬古霉素屬糖肽類抗生素，為治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistantStaphylococcus aureus，MRSA） 感 染 的 一 線 用藥。因萬古霉素治療范圍窄、個體差異大、有嚴重的腎毒性和耳毒性等，各國指南[11-12]均建議對重癥、腎功能不全、高齡、合用腎損害藥物的患者進行TDM。2020年頒布的《萬古霉素治療嚴重MRSA 感染的治療藥物監(jiān)測》共識指南[13]推薦：基于MAPB 法估算藥物濃度-時間曲線下面積（area under concentration-time curve，AUC）/最小抑菌濃度（minimum inhibitory concentration，MIC） 指 導萬古霉素個體化給藥。該指南中指出MAPB 法可在萬古霉素血藥濃度未達穩(wěn)態(tài)時，通過一個谷濃度估算AUC，且該法適用于所有年齡的患者。

美國南加州大學醫(yī)學中心開展的一項歷時3年的前瞻性研究，證實基于MAPB 法制定萬古霉素給藥方案的優(yōu)勢[14]。該研究的第1年以臨床醫(yī)生依據(jù)目標谷濃度（10 ～ 20 mg · L-1）經(jīng)驗性調(diào)整用藥劑量；第2、第3年以400 ＜ AUC24h/MIC ＜ 800 為目標治療窗，分別通過MAPB 法和調(diào)整MAPB 法設(shè)計給藥方案。結(jié)果表明：盡管MAPB 法和傳統(tǒng)方法在治療效果上無顯著差異，但第1、2、3年的平均治療時間分別為8.2、5.4 和4.7 天（P= 0.03），應(yīng)用MAPB 法縮短了患者的治療時間；第1、2、3年的平均TDM和用藥調(diào)整次數(shù)為3.6、2.0 和2.4 次（P= 0.003），采用MAPB 法減少了TDM 次數(shù)；此外，3年的腎毒性平均發(fā)生率為8%、0%和2%（P= 0.01），顯示應(yīng)用MAPB 法可顯著降低腎毒性的發(fā)生。

西安交通大學附屬第一醫(yī)院通過MAPB 法對腎功能不全患者的萬古霉素用藥方案進行干預，考察了MAPB 法對目標濃度達標率、腎毒性發(fā)生率的影響，并進行了經(jīng)濟學評價[15]。結(jié)果顯示：干預組患者谷濃度的達標率比非干預組更高（80%vs42%，P＜ 0.001）。在此基礎(chǔ)上，研究采用決策分析模型證實MAPB 法干預具有經(jīng)濟學效益，MAPB 干預組將萬古霉素相關(guān)腎毒性發(fā)生率從21%降至8%，由此可降低腎毒性相關(guān)治療成本約為11 233.50 元/例。

2.1.2 氨基糖苷類氨基糖苷類藥物為廣譜抗菌藥，主要與其他抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用于治療中、重度銅綠假單胞菌，鮑曼不動桿菌等革蘭陰性菌引起的感染[16]。氨基糖苷類藥物是濃度依賴性抗生素，其治療效果和耳、腎毒性均與體內(nèi)藥物濃度有關(guān)，對于兒童、老人、腎功能不全等患者需謹慎使用。

Yu 等[17]研究發(fā)現(xiàn)，MAPB 法可提高新生兒的慶大霉素濃度達標率。該研究回顧性收集舊金山Benioff兒童醫(yī)院339名新生兒數(shù)據(jù)（564個血藥濃度），結(jié)合MAPB 法估算患兒的給藥劑量。結(jié)果顯示：與列線圖法進行給藥方案設(shè)計相比，MAPB 法能顯著提高新生兒慶大霉素目標峰濃度（6 ～ 15 mg · L-1）的達標率（94%vs66%，P＜ 0.001）。

Gao 等[6]證實MAPB 法估算妥布霉素AUC24h的準確度明顯優(yōu)于對數(shù)線性回歸法（log-linear regression，LLR）。該研究對12 位使用妥布霉素的囊性纖維化患者進行密集采樣（96個血藥濃度），獲得實測AUC24h，并分別通過MAPB 法和LLR 法估算AUC24h。結(jié)果顯示：MAPB 法的中位相對預測 誤 差 為-14.46% ～ 11.23%，LLR 法 為-34.7% ～45.5%，提示MAPB 法估算AUC24h的準確度更高。該研究還指出：與LLR 法相比，MAPB 法受采樣時間影響小，且只需一個血藥濃度就能較準確預測妥布霉素AUC24h。

2.1.3 抗病毒藥纈更昔洛韋是更昔洛韋的前體藥，口服后迅速代謝為更昔洛韋，用于預防移植術(shù)后患者巨細胞病毒（cytomegalovirus，CMV）感染[18]。纈更昔洛韋治療劑量不足可能發(fā)生CMV 耐藥而致治療失敗，劑量過高又會增加骨髓抑制、腎毒性等不良反應(yīng)。2018年美國移植學會發(fā)布的《實體器官移植中巨細胞病毒的管理》國際共識[19]推薦：使用MAPB 法優(yōu)化抗病毒藥劑量。

Facchin 等[20]對104 名2 ～ 20 歲腎移植術(shù)后服用纈更昔洛韋的患者進行回顧性分析。該研究中用于治療用途的患者每日2 次給藥，目標AUC12h為40 ～ 60 mg · h · L-1；預 防 用 藥 的 患 者 每日1 次 給藥，目標AUC24h為40 ～ 60 mg · h · L-1。結(jié) 果 顯 示：僅34.5%受試者達到目標AUC12h，42.5%受試者達到目標AUC24h；若通過MAPB 法優(yōu)化給藥方案，可將AUC12h和AUC24h達標率分別提高至65.4%和65.7%。該結(jié)果提示：采用常規(guī)給藥方法大部分患者不能達到理想治療效果，但MAPB 法可提高AUC達標率，減少CMV 耐藥，改善預防CMV 感染的效果。

2.2 免疫抑制劑

2.2.1 麥考酚酸嗎替麥考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）的活性代謝產(chǎn)物是麥考酚酸（mycophenolic acid，MPA），臨床常用于器官移植術(shù)后的抗排異反應(yīng)。該藥的藥動學個體間和個體內(nèi)變異大、治療范圍窄，體內(nèi)濃度過低可能發(fā)生急性排異，濃度過高又增加不良反應(yīng)如白細胞減少或感染的風險，需進行TDM[21]。2010年美國移植協(xié)會發(fā)布的《實體器官移植術(shù)后麥考酚酯的治療藥物監(jiān)測》共識[22]指出：通過MAPB 法結(jié)合血藥濃度估算MPA 的AUC12h，具有采樣時間靈活、估算準確的優(yōu)點。

APOMYGRE 研究證實：通過MAPB 法調(diào)整MMF 的用藥劑量能顯著改善患者預后[23]。該研究納入法國11個研究中心137 名接受MMF 四聯(lián)療法的腎移植術(shù)后患者，隨機分為MAPB 干預組和對照組。2 組患者給予相同的初始MMF 劑量，于服藥后第7、14 天，第1、3、6 和12月時監(jiān)測血藥濃度。干預組采用MAPB 法結(jié)合TDM，通過估算AUC12h進行劑量調(diào)整；對照組采用醫(yī)生的臨床經(jīng)驗根據(jù)血藥濃度調(diào)整用藥劑量。主要終點為治療失?。毙耘女悺⒅袛郙MF 治療、患者死亡等）。結(jié)果顯示：MAPB 法能顯著降低治療失敗率（29.2%vs47.7%，P= 0.03）和急性排異發(fā)生率（12.3%vs30.7%，P=0.01）。

2.2.2 他克莫司他克莫司是常用的免疫抑制劑，用于器官移植后的抗排異治療。該藥的藥動學變異大，治療范圍窄，體內(nèi)濃度過低增加發(fā)生急性排異的風險，濃度過高又可能引起腎毒性等不良反應(yīng)[24]。2019年國際治療藥物監(jiān)測和臨床毒性協(xié)會發(fā)布的《他克莫司個體化治療治療藥物監(jiān)測》共識[25]推薦：采用MAPB 法進行他克莫司用藥方案的制定和調(diào)整。

挪威奧斯陸大學醫(yī)院移植中心前瞻性研究了用MAPB 法調(diào)整給藥劑量對他克莫司血藥濃度達標率的影響[24]。將78 名腎移植術(shù)后患者隨機分為MAPB 法干預組和常規(guī)組。干預組通過MAPB 法調(diào)整給藥劑量，常規(guī)組由醫(yī)生根據(jù)TDM 結(jié)合臨床經(jīng)驗進行用藥調(diào)整。研究證實：與傳統(tǒng)的經(jīng)驗性調(diào)整用藥相比，MAPB 法可以顯著提高腎移植患者術(shù)后8 周內(nèi)他克莫司的血藥濃度達標率（普通患者：90%vs78%，P＜ 0.001；高危患者：77%vs59%，P= 0.04）。

復旦大學附屬華山醫(yī)院研究團隊收集52 名腎移植術(shù)后3個月內(nèi)服用他克莫司患者的數(shù)據(jù)（609個谷濃度），評價16個已發(fā)表的他克莫司PPK 模型的外推預測性[26]。結(jié)果顯示：上述模型的預測性能均較差，不宜直接外推，但TDM 結(jié)合MAPB 法可提高預測準確性，1個TDM 監(jiān)測值結(jié)合MAPB 法，即可顯著提高濃度預測準確性，3個TDM 監(jiān)測值結(jié)合MAPB 法可使模型預測性最佳。

2.3 抗凝藥

華法林通過抑制維生素K 依賴的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ合成發(fā)揮抗凝作用，廣泛應(yīng)用于各種血栓栓塞性疾病的預防和治療[27]。華法林個體差異大、治療范圍窄，應(yīng)用時常通過監(jiān)測凝血酶原時間的國際標準化比值（international normalized ratio，INR）調(diào)整華法林的劑量。2018年美國胸科醫(yī)師學會《房顫抗栓治療》指南[28]建議：患者口服華法林期間INR 在治療范圍內(nèi)的時間百分比（time in therapeutic range，TTR）應(yīng)大于65%。然而，通過臨床經(jīng)驗結(jié)合INR 監(jiān)測值調(diào)整華法林劑量，TTR 僅為40% ～65%[29]。

Wright 等[30]考察了MAPB 法在改善TTR 方面的作用。該研究招募新西蘭但尼丁醫(yī)院55 名初次服用華法林的患者，記錄開始治療至達穩(wěn)態(tài)INR 期間的華法林劑量，納入基礎(chǔ)INR 和開始治療后連續(xù)監(jiān)測的6個INR，應(yīng)用MAPB 法進行華法林給藥劑量預測。結(jié)果顯示：受試者在試驗期間的TTR 為55%，若采用MAPB 法進行給藥劑量調(diào)整，可將TTR 提高至80%。

2.4 抗腫瘤藥

大劑量甲氨蝶呤（high-dose methotrexate，HD-MTX）療法是治療兒童急性淋巴細胞白血?。╝cutelymphoblasticleukemia，ALL）的重要方案[31]。HD-MTX 在提高治療效果的同時，可引起骨髓抑制和器官功能衰竭等嚴重不良反應(yīng)，需亞葉酸（leucovorin，LV）解救，而LV 在解救MTX 的毒性作用同時，也會削弱其抗白血病作用[32]。如何選擇合適的解救時機與劑量一直是HD-MTX 治療的難點。

美國費城兒童醫(yī)院納入50 名8月至21 歲ALL患者的數(shù)據(jù)（183個MTX 血藥濃度），基于MAPB法估算患者的MTX 血藥濃度和LV 給藥劑量[32]。與實際用藥情況相比，MAPB 法預測50 名患者中16 人應(yīng)提早LV 解救時機；7 人應(yīng)增加LV 劑量；37人應(yīng)減少LV 給藥頻次。該研究提示：MAPB 法結(jié)合TDM 指導LV 解救方案調(diào)整，可增加MTX 療效，減少毒性反應(yīng)。

3 基于MAPB 法的臨床決策輔助系統(tǒng)

MAPB 法的計算比較復雜，需要通過專門的軟件或算法實現(xiàn)，國內(nèi)外已開發(fā)了部分臨床決策輔助系統(tǒng)（clinical decision support system，CDSS）。Kumar等[33]邀請27 位從事TDM 工作的藥師試用3 款基于MAPB 法 的CDSS（TDMx、InsightRx、DoseMe）。受試者被要求體驗4個場景下的給藥方案制定，并完成評價量表。3 款系統(tǒng)均被評為用戶友好型，說明現(xiàn)有MAPB 給藥決策輔助系統(tǒng)有巨大的發(fā)展?jié)摿屯茝V空間。

劉曉芹等[34]對常用的基于MAPB 法的CDSS進行了綜述，從專業(yè)功能和通用屬性2個方面進行評分?？傮w而言，商業(yè)化開發(fā)的CDSS 綜合性能普遍更優(yōu)；移動設(shè)備應(yīng)用性能相對較薄弱，但操作簡便，靈活性高。以下介紹幾款較具特色的CDSS。

MwPharm++[35]（http://mediware.cz）是 最 初 于1982年由荷蘭格羅寧根大學藥理與藥物治療系開發(fā)的軟件。該軟件納入了175 種藥物，285個藥動學模型，還可自定義添加新的藥物或群體模型。該軟件可與醫(yī)院信息系統(tǒng)對接，直接導入患者的各項基本信息，并能夠處理合并用藥、合并癥，或連續(xù)靜脈輸液等特殊情況。MwPharm++軟件的功能強大，但操作相對復雜，需培訓方可熟練使用。

SmartDose[36]（http://smartdose.cn）是一款運用中國人群數(shù)據(jù)建立的萬古霉素給藥決策輔助系統(tǒng)。該系統(tǒng)可為普通成年人（含老年人）、新生兒、兒童、神經(jīng)外科患者4 種人群制定精準用藥方案。該系統(tǒng)功能模塊包括制定初始給藥方案、根據(jù)TDM 調(diào)整方案以及自定義給藥方案，還可用未達穩(wěn)態(tài)的血藥濃度進行計算，有利于更早對給藥方案實施調(diào)整和干預[15,37]。SmartDose 支持中文，除了網(wǎng)頁版，還可在手機、平板電腦等移動設(shè)備上使用微信小程序版本，在臨床實踐中更具靈活性和可操作性。

Warfarin Dose Calculator（WDC）[38]（http://www.warfarindoserevision.com）是通過JAVA 語言編寫的華法林個體化給藥軟件。該軟件操作簡便，可通過Excel上傳和下載患者個人信息及TDM監(jiān)測史。WDC 的先驗模塊（priori）用于制定初始給藥方案，后驗模塊（posteriori）根據(jù)TDM 結(jié)果調(diào)整給藥方案。WDC 軟件繪制INR-時間曲線圖，即可估算目標INR 范圍下所需的服藥劑量，亦可預測給定劑量后的INR趨勢，可靈活用于負荷劑量給藥、服藥過量、術(shù)前停藥等特殊情況，為下一步用藥方案調(diào)整提供參考[39]。

上述幾款CDSS 各具特色，極大地提高了MAPB 法在臨床的可操作性。醫(yī)務(wù)人員通過輔助系統(tǒng)結(jié)合TDM 結(jié)果可實現(xiàn)個體劑量調(diào)整。若系統(tǒng)能與醫(yī)療機構(gòu)信息系統(tǒng)對接，直接獲取患者特征和TDM 結(jié)果，并導出給藥方案推薦，可以進一步簡化操作流程，提高臨床接受度和使用度。

4 結(jié)語與展望

目前MAPB 法結(jié)合PK/PD 原理是優(yōu)化個體化給藥的有效方法[6,15,30]。近年來不斷有相關(guān)的研究發(fā)表，但仍存在不足之處：1）非專業(yè)人員較難理解MAPB 理論，更習慣基于TDM 結(jié)果直接根據(jù)臨床經(jīng)驗調(diào)整用藥，導致MAPB 法在臨床接受度較低，其應(yīng)用方面的報道較少；2）對于急性肝腎功能損傷、血流動力學不穩(wěn)定等病理和生理變化快的患者，MAPB 法的估算準確性不佳[1]；3）雖然已開發(fā)了不少基于MAPB 法的CDSS，但大部分系統(tǒng)未與醫(yī)療機構(gòu)信息系統(tǒng)對接，增加操作復雜性。

通過軟件開發(fā)者不斷完善系統(tǒng)，CDSS 將更好地滿足臨床需求，發(fā)揮其應(yīng)有的作用。同時，通過對臨床開展MAPB 法的宣教和推廣，可增加醫(yī)務(wù)人員接受度，促進MAPB 法在個體化給藥中的普及和應(yīng)用，從而進一步改善藥物治療效果，減少不良反應(yīng)，實現(xiàn)給藥個體化。