甲狀旁腺體積在預(yù)測西那卡塞對繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥療效中作用的初步探討

唐利 廖常彬 張家麗

643000 自貢，四川省自貢市第三人民醫(yī)院腎病科

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥(secondary hyperparathyroidism，SHPT)是維持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)患者最常見的并發(fā)癥，常導(dǎo)致進(jìn)行性骨營養(yǎng)不良、血管和軟組織鈣化[1-2]，嚴(yán)重影響血液透析患者生活質(zhì)量及生命健康。SHPT患者存在不同程度的甲狀旁腺增生。甲狀旁腺增生最初是多克隆彌漫性增生，能可逆控制。若SHPT未能有效控制，則甲狀旁腺逐漸進(jìn)展為結(jié)節(jié)性或腺瘤性增生。結(jié)節(jié)性或腺瘤性增生的甲狀旁腺可自主分泌甲狀旁腺激素。腺體大小被認(rèn)為是結(jié)節(jié)性增生的最佳指標(biāo)，有研究表明，體積大于0.5 cm3的甲狀旁腺中有90%以上出現(xiàn)結(jié)節(jié)性增生[3]。SHPT伴結(jié)節(jié)性增生對藥物治療有抵抗力。當(dāng)一個或多個甲狀旁腺發(fā)展到結(jié)節(jié)性增生階段時，即使通過活性維生素D3治療也很難控制甲狀旁腺激素的分泌，這些患者將面臨甲狀旁腺介入或外科手術(shù)治療[4-5]。

西那卡塞是一種鈣激活劑，通過激活甲狀旁腺中的鈣敏感受體來降低血清甲狀旁腺激素水平。許多隨機(jī)對照試驗(yàn)表明，與傳統(tǒng)療法相比，西那卡塞可顯著降低全段甲狀旁腺素(intact parathyroid hormone，iPTH)水平[6-7]，但也有研究表明伴有結(jié)節(jié)性增生的甲狀旁腺的SHPT中，西那卡塞很難將iPTH降低到目標(biāo)值[8-9]，iPTH減少是由基礎(chǔ)iPTH水平和甲狀旁腺體積在治療開始時的大小所決定的。但關(guān)于甲狀旁腺體積是否能預(yù)測SHPT患者對西那卡塞治療的反應(yīng)的研究甚少。因此，本研究通過對甲狀旁腺體積進(jìn)行分組，觀察不同甲狀旁腺體積分組中西那卡塞的療效，以初步探討甲狀旁腺體積在預(yù)測西那卡塞對SHPT治療反應(yīng)中的意義。

資料與方法

一、研究對象

采用前瞻性研究方法。選擇2018年1月至2019年1月四川省自貢市第三人民醫(yī)院血液凈化中心進(jìn)行MHD的患者67例，其中男39例，女28例，年齡范圍在18～70歲，年齡(50.1±12.5)歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)已行MHD 3個月以上，年齡大于18歲；(2)患者iPTH≥300 ng/L，血鈣≥2.1 mmol/L；(3)自愿受試并簽署知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)者；(2)已行甲狀旁腺切除術(shù)者；(3)近1個月有急性心腦血管事件、急慢性感染、消化道出血及肝功能異常的患者；(4)對鹽酸西那卡塞不能耐受者。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)(倫理批件號：2016-科研倫審-03)。

二、方法

1.研究分組 所有納入患者依據(jù)超聲(超聲儀器ALOKA α7，使用高頻探頭5～12 MHz測量甲狀旁腺體積)評估甲狀旁腺體積分成三組：A組(甲狀旁腺體積<500 mm3)21例，B組(500 mm3≤甲狀旁腺體積<1 000 mm3)23例，C組(甲狀旁腺體積≥1 000 mm3)23例。

表1 三組患者基線資料

表2 三組患者治療前及治療24周后血鈣、血磷、iPTH的變化以及西那卡塞最大劑量比較

2.治療方法 所有患者均每周透析3次，每次4 h，血流量220～260 mL/min，透析液流量為500 mL/min，使用金寶透析機(jī)，一次性歐塞透析器HD150。

西那卡塞[生產(chǎn)廠家：協(xié)和發(fā)酵麒麟(中國)制藥有限公司]初始劑量為25.0 mg/d，每3周根據(jù)iPTH、血鈣調(diào)整劑量，調(diào)整范圍為加減12.5～25.0 mg/d，最大用藥量不超過100.0 mg/d，iPTH治療目標(biāo)為150～300 pg/mL；可聯(lián)用小劑量骨化三醇膠丸[生產(chǎn)廠家：R.P.Scherer GmbH & Co.KG(德國)(上海羅氏制藥有限公司分裝)],磷結(jié)合劑無限制。共隨訪24周。

3.觀察指標(biāo) 生化檢測采用貝克曼庫爾特Au5800全自動生化儀檢測，iPTH檢測使用貝克曼Dxi800全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀。主要觀察指標(biāo)為iPTH達(dá)標(biāo)率(150～300 pg/mL)，次要觀察指標(biāo)為iPTH降低大于30%的比率；觀察三組患者治療前后血iPTH、血鈣(校正后血鈣水平)、血磷的變化情況。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、一般情況

B組1例患者因外傷腦出血死亡脫落，C組中共3例脫落患者,其中轉(zhuǎn)行甲狀旁腺切除術(shù)2例,轉(zhuǎn)其他透析中心1例，其余患者均完成24周的隨訪。三組患者年齡、性別以及基線鈣、磷水平無明顯差異；患者基線透析時間C組明顯長于A組、B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；三組患者治療前iPTH水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。(表1)

二、三組患者治療前及治療24周后血鈣、血磷、血iPTH的變化

三組患者治療前后血磷變化差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。三組患者治療24周后血鈣、iPTH較治療前明顯下降(P<0.05)。(表2)

三、西那卡塞治療后三組iPTH達(dá)標(biāo)率比較

治療后，三組的iPTH達(dá)標(biāo)率分別為A組81%、B組45.5%、C組10%，三組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；三組間iPTH下降>30%者占比的比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。(表3)

表3 各組降低iPTH療效比較

四、iPTH達(dá)標(biāo)的相關(guān)因素分析

本研究納入63例患者中，有29例患者iPTH達(dá)標(biāo)，對iPTH達(dá)標(biāo)者和iPTH不達(dá)標(biāo)者進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示iPTH達(dá)標(biāo)者透析時間更短、血鈣水平相對較高、治療前iPTH水平及最大甲狀旁腺體積更低(P<0.05)(表4)。進(jìn)一步行多因素Logistic回歸分析，提示治療前最大甲狀旁腺體積及治療前iPTH水平是iPTH達(dá)標(biāo)的獨(dú)立預(yù)測因子(P<0.05)(表5)。

表4 iPTH達(dá)標(biāo)的單因素分析

表5 iPTH達(dá)標(biāo)的多因素Logistic回歸分析

五、ROC曲線分析

ROC曲線顯示治療前最大甲狀旁腺體積曲線下面積0.863(95%CI：0.762～0.963，P<0.01)，治療前iPTH值曲線下面積0.851(95%CI：0.756～0.947，P<0.01)。根據(jù)ROC曲線下坐標(biāo)點(diǎn)分別計(jì)算約登指數(shù)，提示治療前甲狀旁腺體積小于709.8 mm3(靈敏度85.3%，特異度82.8%)及治療前iPTH水平低于1 195.9 pg/mL(靈敏度73.5%，特異度86.2%)對于iPTH是否達(dá)標(biāo)具有預(yù)測價(jià)值。(圖1)

圖1 iPTH達(dá)標(biāo)獨(dú)立預(yù)測因子的ROC曲線

討 論

鹽酸西那卡塞是一種鈣敏感受體激動劑，可直接作用于甲狀旁腺主細(xì)胞表面鈣敏感受體(calcium sensitive receptor，CaSR)，增加該受體對細(xì)胞外鈣離子的敏感性，抑制甲狀旁腺激素的合成和分泌的同時并不升高血清鈣、血清磷的水平[10-11]。大量研究肯定了鹽酸西那卡塞治療SHPT的療效及安全性[12-15]，其不但能顯著降低iPTH、血鈣、血磷，成纖維細(xì)胞生長因子(fibroblast growth factor 23，F(xiàn)GF23)水平，還可以抑制血管鈣化，降低心血管事件。

西那卡塞可有效降低iPTH水平，通過模擬體內(nèi)高鈣信號降低血鈣水平，同時iPTH受到抑制后骨骼系統(tǒng)對磷的動員降低、吸收增加，以及腎小管對磷的重吸收減少[16]，起到間接降低血磷的作用。本研究中三組患者治療24周后血鈣水平較治療前明顯下降，提示在不同甲狀旁腺體積分組中鹽酸西那卡塞均可降低SHPT患者血鈣水平。與既往研究一致，本研究三組患者治療24周后平均血磷水平均有一定程度降低[17]。

本研究中三組患者基線年齡、性別、血鈣、血磷水平無明顯差別；但C組患者透析時間及iPTH值較A組和B組更大，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；提示隨著透析時間延長，甲狀旁腺體積有增長趨勢，同時甲狀旁腺體積越大患者iPTH值也呈增高趨勢。

西那卡塞打開了SHPT藥物治療的新篇章。對難治性SHPT西那卡塞也顯示出療效，但存在爭議。周凌輝等[15]對11例合并難治性SHPT的MHD患者進(jìn)行長達(dá)84周的西那卡塞治療發(fā)現(xiàn)，長療程的西那卡塞能有效治療MHD患者難治性SHPT。而Susantitaphong等[18]一項(xiàng)針對慢性血液透析患者合并重度SHPT的隨機(jī)開放性研究中發(fā)現(xiàn)，血清iPTH水平高于1 600 pg/mL時西那卡塞效果差，此時建議行外科手術(shù)或介入手術(shù)治療。研究發(fā)現(xiàn)，病情較輕的患者(iPTH<500 pg/mL)較高基線iPTH水平(iPTH>800 pg/mL)患者更容易達(dá)到K/DOQI推薦的治療目標(biāo)[19]。

中國擬鈣劑多中心、隨機(jī)雙盲的三期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)基線iPTH<800 pg/mL的患者中有57.8%和基線iPTH>800 pg/mL的患者中有60.3%達(dá)到了iPTH水平降低30%的目標(biāo)[20]。日本學(xué)者Komaba[21]一項(xiàng)隨機(jī)對照研究將81例患者依據(jù)甲狀旁腺體積分成兩組分別為S組(體積≤500 mm3)和L組(體積>500 mm3)兩組患者治療52周后大多數(shù)患者均達(dá)到了iPTH減少大于30%(S組88%，L組76%)，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究發(fā)現(xiàn)三組患者治療前及治療24周后血iPTH較治療前顯著下降，與既往研究結(jié)果相似，三組患者iPTH下降>30%比例均較高(A組95.20%、B組86.40%、C組80%)，三組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示不論治療前甲狀旁腺體積及甲狀旁腺激素水平如何，鹽酸西那卡塞對iPTH均顯示出較明顯的降低作用。

西那卡塞可以縮小增生的甲狀旁腺體積，促使甲狀旁腺細(xì)胞凋亡，被譽(yù)為藥物性甲狀旁腺切除術(shù)[22]。它的出現(xiàn)使很多患者免除了甲狀旁腺切除手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，但最近有一項(xiàng)的德國的研究提出對于晚期SHPT的治療，外科手術(shù)的效果要優(yōu)于西那卡塞的治療，研究表明手術(shù)治療在療效/費(fèi)用比上要優(yōu)于西那卡塞[23]。本研究中發(fā)現(xiàn)甲狀旁腺體積越大，西那卡塞所需最大劑量越大，然而，iPTH達(dá)標(biāo)率并未隨西那卡塞劑量的增大而增加，提示對于增生較明顯的甲狀旁腺,西那卡塞治療的性價(jià)比可能較低，我們需要尋找一個“臨界點(diǎn)”來指導(dǎo)SHPT不同階段治療方式的選擇。

Hirai等[24]進(jìn)行長程的西那卡塞治療效果觀察顯示，治療前腺體<500 mm3者治療期間iPTH水平能持續(xù)下降，而腺體≥500 mm3者治療期間iPTH水平下降不明顯。Komaba等[21]觀察到西那卡塞的治療效果受甲狀旁腺體積影響，相對于體積<500 mm3者，體積≥500 mm3的SHPT患者達(dá)到預(yù)定目標(biāo)iPTH<180 pg/mL的比例更低。而中國擬鈣劑三期臨床試驗(yàn)對納入12個中心238名受試者進(jìn)行9個月的隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)顯示25.4%的西那卡塞組和3.5%的安慰劑組達(dá)到了主要終點(diǎn)(iPTH≤250 pg/mL)[20]。本研究中A組有81%，B組有45.5%，C組有10%的患者iPTH達(dá)到主要終點(diǎn)目標(biāo)(iPTH≤300 pg/mL)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究提示iPTH達(dá)標(biāo)率與甲狀旁腺體積相關(guān)。

目前西那卡塞治療的“臨界點(diǎn)”仍然是一個懸而未決的問題。既往多個臨床研究提示超聲評估甲狀旁腺體積超過500 mm3是判斷維生素D治療反應(yīng)的一項(xiàng)有用的預(yù)測因子[25]。那么，甲狀旁腺體積是否可作為西那卡塞治療反應(yīng)的預(yù)測因子及確定何時需要手術(shù)的工具。本研究提示基線最大甲狀旁腺體積<709.8 mm3及基線iPTH值<1 195.9 pg/mL是iPTH能否達(dá)標(biāo)的臨界值，在這兩個值以內(nèi)的患者使用西那卡塞治療效果更好，且有望得到有效控制。

本研究中4例患者脫落，但均與藥物無關(guān)，無因藥物嚴(yán)重不良反應(yīng)導(dǎo)致嚴(yán)重不良事件或脫落的患者。本研究提示基線最大甲狀旁腺體積及iPTH值是西那卡塞治療SHPT達(dá)標(biāo)的獨(dú)立預(yù)測因子。提示腎科醫(yī)生應(yīng)重視對SHPT患者進(jìn)行甲狀旁腺體積的動態(tài)評估。但本研究樣本量小，觀察時間短，缺乏隨機(jī)對照，因此，需更多設(shè)計(jì)嚴(yán)格、長期隨訪的大樣本隨機(jī)對照研究進(jìn)行探索和驗(yàn)證。