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    白楊素衍生物的生物活性研究進(jìn)展*

    2020-11-02 03:02:48儲麗莎黃偉軍張亞林馬春雨
    廣州化工 2020年20期
    關(guān)鍵詞:羥乙白楊衍生物

    儲麗莎, 彭 露, 黃偉軍, 張亞林, 馬春雨, 朱 偉, 聞 振

    (安徽中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院, 安徽 合肥 230031)

    白楊素(Chrysin,圖1)又稱白楊黃素,其化學(xué)名為 5,7-二羥基黃酮。研究表明[1],抗腫瘤、改善體重和脂質(zhì)代謝作用、抗抑郁、神經(jīng)保護(hù)作用、治療皮膚病等廣泛的生理藥理活性。最近幾年人們對白楊素生物活性進(jìn)行不斷研究,如清除自由基、抗病毒等活性已被逐步揭示出來,新的結(jié)合位點和作用機制已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)并且公之于眾。白楊素具有多種藥理作用和低毒性,愈來愈受到科研人員的重視。但是白楊素的結(jié)構(gòu)決定了其水溶性差,胃腸道吸收效果也不理想,口服給藥時會產(chǎn)生嚴(yán)重的“首過效應(yīng)”。為了充分利用白楊素的藥理活性,提高其水溶性和代謝穩(wěn)定性,科研工作者對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了大量的修飾研究,獲得了大量白楊素衍生物。

    圖1 白楊素的結(jié)構(gòu)

    1 白楊素的生物活性

    1.1 白楊素的抗腫瘤活性

    腫瘤的發(fā)生是細(xì)胞增殖與凋亡失衡的結(jié)果,細(xì)胞凋亡在腫瘤生長過程中起負(fù)調(diào)控作用,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡能阻礙腫瘤的惡性增殖,所以,目前大多數(shù)抗腫瘤治療方法是誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Saima等[2]研究發(fā)現(xiàn),白楊素治療(50 mg/kg體重)通過誘導(dǎo)小鼠B16F10黑色素瘤細(xì)胞G2/M期細(xì)胞周期阻滯和凋亡,顯示出劑量依賴性抑制腫瘤細(xì)胞生長的作用。與抑制71%黑色素瘤生長的對照組相比,它在治療14天后抑制了60%的黑色素瘤生長。此外,在Caco-2和SW480結(jié)直腸癌細(xì)胞中,通過給藥白楊素,使巨噬細(xì)胞、CTL和NK的細(xì)胞的活性增加。

    1.2 白楊素改善體重和脂質(zhì)代謝作用

    余松等[3]研究了白楊素對小鼠非酒精性脂肪肝(NAFLD)的影響。用缺乏蛋氨酸膽堿的飼料(MCD)建立NAFLD小鼠模型。白楊素可減輕MCD誘導(dǎo)的NAFLD小鼠肝臟脂肪堆積,增加極低密度脂蛋白(VLDL)分泌,降低肝臟氧化應(yīng)激。白楊素抑制氧化應(yīng)激或直接抑制蛋白激酶C(PKC)顯著降低肝臟PKC活性,導(dǎo)致肝細(xì)胞核因子4α(HNF4α)抑制性磷酸化降低。HNF4α的激活導(dǎo)致載脂蛋白B的轉(zhuǎn)錄和VLDL的分泌。結(jié)果表明,白楊素通過靶向肝氧化應(yīng)激/PKC/HNF4α信號通路有效地改善了MCD誘導(dǎo)的NAFLD小鼠脂肪肝。

    1.3 白楊素的抗抑郁作用

    Rashno等[4]研究的結(jié)果表明,白楊素能夠改善與TBI相關(guān)的前庭運動功能障礙、認(rèn)知記憶衰退和焦慮/抑郁樣行為,至少部分歸因于其能通過調(diào)節(jié)大腦皮層和海馬DG區(qū)Bcl-2家族蛋白的表達(dá),減輕神經(jīng)炎癥,預(yù)防神經(jīng)元凋亡。在TBI后第3天,100 mg/kg的白楊素對神經(jīng)炎癥和神經(jīng)細(xì)胞凋亡的抑制作用最強,但值得注意的是,三種劑量的白楊素均能改善行為缺陷。需要進(jìn)一步的研究來詳細(xì)探討白楊素對TBI相關(guān)神經(jīng)行為缺陷的作用機制,以及其在臨床上的潛在應(yīng)用。

    1.4 白楊素的神經(jīng)保護(hù)作用

    Vandreza等[5]研究了白楊素對甲狀腺功能減退小鼠記憶障礙的影響,采用了Morris水迷宮(MWM)實驗、開放野試驗(OFT)和被動回避實驗。白楊素(20 mg/kg,10 mL/kg)在連續(xù)灌胃給藥28天后,顯示出神經(jīng)保護(hù)作用。進(jìn)一步研究表明,白楊素使海馬谷氨酸水平和Na+, K+-ATP酶活性正?;瑥亩軌蛴行孓D(zhuǎn)甲狀腺功能減退的小鼠表現(xiàn)出的記憶缺陷。

    1.5 白楊素的治療皮膚病作用

    Li等[6]發(fā)現(xiàn)白楊素通過抑制表皮角質(zhì)形成細(xì)胞中的下游反應(yīng),包括MAPK途徑的磷酸化、NF-κB途徑中IκBα的激活以及在蛋白質(zhì)水平上觸發(fā)JAK-STAT途徑,能明顯減輕咪喹莫特(IMQ)誘導(dǎo)的小鼠銀屑病樣皮膚損傷,改善咪喹莫特誘導(dǎo)的皮膚屏障破壞。白楊素減少了TNF-α、IL-17A和IL-22誘導(dǎo)的CCL20和表皮角質(zhì)形成細(xì)胞釋放的抗菌肽,具有治療炎癥性皮膚病的潛力。

    2 白楊素的毒理性質(zhì)

    隨著白楊素在食品中的應(yīng)用越來越多,以及其潛在的健康益處,由于缺乏相關(guān)毒理學(xué)文獻(xiàn),迫切需要澄清其毒理學(xué)性質(zhì)。在魏堯的研究中[7],我們通過對實驗大鼠進(jìn)行急性和亞慢性口服毒性(90天)研究,對白楊素進(jìn)行了全面的安全性評價。研究發(fā)現(xiàn),單次口服白楊素(1750 mg/kg)在14天內(nèi)沒有造成任何致死。然而,在5000 mg/kg體重的劑量下,白楊素造成了40%的死亡率。此外,雄性大鼠比雌性大鼠對白楊素更敏感,因為雄性大鼠的攝食量和肝臟重量比載體對照組顯著降低。AOT研究結(jié)果表明,白楊素的半數(shù)致死量(MLD即LD50)為4350 mg/kg。

    3 白楊素衍生物的生物活性

    3.1 白楊素衍生物的抗腫瘤活性

    Zhu等[8]分別在白楊素的5,7位羥基上進(jìn)行了烷基化、乙酰化,苯甲酰化和羧甲基化的結(jié)構(gòu)修飾改造,合成了9個5,7雙取代或單取代的白楊素衍生物,并測試了該系列衍生物對H22細(xì)胞(小鼠肝癌H22腫瘤細(xì)胞系)的抗腫瘤活性的影響,實驗結(jié)果顯示,其中化合物2(圖2)的活性最強,其IC50是141 μM。研究其機制發(fā)現(xiàn)化合物2與蛋白質(zhì)有相互作用,影響細(xì)胞有絲分裂,使細(xì)胞生長周期停留在G2期。

    因為白楊素的7位羥基具有很高的活性,任杰等[9]利用這一特性,將水溶性基團(tuán)烷胺基引入C-7位,設(shè)計并合成了21種未見文獻(xiàn)報道的含氮衍生物。當(dāng)哌嗪取代基出現(xiàn)在第7位時,化合物3(圖2)的抗腫瘤活性最強,其 IC50介于1.19~3.08 μΜ。所以這類藥物有作為抗腫瘤新藥的潛力。

    Martins等[10]基于生物電子等排原理,用S和Se取代白楊素的4-羰基氧原子,合成了新的S代和Se代白楊素。相較于S代白楊素,Se代(化合物4,圖2)有更好的抗腫瘤活性。

    Zeng等[11]合成的白楊素鑭配合物, 能插入DNA疏水區(qū),從而改變DNA的復(fù)制,抑制腫瘤細(xì)胞的生長,從而具有較強的體外抗腫瘤活性。實驗發(fā)現(xiàn)La(Ⅲ)配合物(化合物5,圖2)對兩種腫瘤細(xì)胞(A-549和P388)的抑制作用遠(yuǎn)大于白楊素,其抗腫瘤活性的強弱是由其分子結(jié)構(gòu)對DNA分子親和力的大小所決定的。化合物5和Chrysin與DNA結(jié)合的發(fā)射滴定曲線表明,白楊素的鑭配合物插入DNA內(nèi)部疏水環(huán)境的深度強于白楊素。

    圖2 具有抗腫瘤活性的白楊素衍生物的結(jié)構(gòu)

    3.2 白楊素衍生物的降血糖活性

    基于藥效團(tuán)拼合的原理,Wang等[12]設(shè)計合成了15個白楊素偶聯(lián)NO的衍生物(6.1-6.5a~c,圖3),測試了該類化合物對α-葡萄糖苷酶的抑制活性及體外NO釋放能力。結(jié)果表明,除化合物6.4a~c外,其余12個化合物對α-葡萄糖苷酶的抑制活性均強于陽性對照阿卡波糖和脫氧野尻霉素的活性,進(jìn)一步構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)現(xiàn),5-OH、疏水基團(tuán)和羰基都能夠增強抑制活性,這為糖尿病并發(fā)癥的治療研究提供了一個新思路。

    圖3 具有降血糖活性的白楊素衍生物的結(jié)構(gòu)

    3.3 白楊素衍生物的抗菌活性

    Babu等[13]制備了3個系列的白楊素7位羥基偶聯(lián)的雜環(huán)衍生物(7a~c,圖4),分別進(jìn)行G+和G-菌的抑制試驗,革蘭氏陽性菌以枯草芽孢桿菌(MTCC 441)、球形芽孢桿菌(MTCC 11)和金黃色葡萄球菌(MTCC 96)為例,革蘭氏陰性菌以紫色色桿菌(MTCC 2656)、克雷伯菌(MTCC 39)和銅綠假單胞菌(MTCC 741)為例,用MIC(最低抑菌濃度)值監(jiān)測它們的抑菌活性,數(shù)據(jù)顯示大部分衍生物具有適度的抑菌活性,其中含有4個C間隔的系列2化合物(n=2)顯示出良好的生物活性。

    圖4 具有抗菌活性的白楊素衍生物的結(jié)構(gòu)

    3.4 白楊素衍生物的抗炎作用

    Song等[14]研究發(fā)現(xiàn)白楊素經(jīng)γ射線照射會轉(zhuǎn)化為一種新的羥乙基化產(chǎn)物,白楊素羥乙基衍生物對骨髓來源樹突狀細(xì)胞(BMDC)和葡聚糖鈉鹽(DSS)誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎有抗炎作用。與白楊素相比,白楊素羥乙基衍生物能更有效地抑制BMDC的成熟,而脂多糖刺激的BMDC中促炎細(xì)胞因子、表面分子抗原能力和T細(xì)胞增殖/活化水平的降低則恰恰證明了這一點?;罨腂MDC通過產(chǎn)生大量促炎細(xì)胞因子來誘導(dǎo)炎癥,而白楊素羥乙基衍生物能抑制脂多糖刺激的BMDC產(chǎn)生細(xì)胞因子,從而起到抗炎作用。

    3.5 白楊素衍生物對血管的保護(hù)作用

    Ravishankar等[15]合成了硫衍生物、釕配合物和硫釕白楊素衍生物,并評價了它們對血小板功能的調(diào)節(jié)作用。實驗證明,在富含血小板的血漿和全血生理條件下,硫釕白楊素衍生物對血小板功能和血栓形成的抑制作用是白楊素的4倍。值得注意的是,硫釕白楊素衍生物對小鼠的止血作用與白楊素相似。與白楊素相比,釕硫白楊素的生物利用度和細(xì)胞通透性增加,是其活性增強的基礎(chǔ)。這些結(jié)果表明,釕硫偶聯(lián)的白楊素衍生物為研發(fā)新型抗血栓藥物指明了方向。吳金華等[16]發(fā)現(xiàn)白楊素和羥乙基白楊素能夠活化抗氧化酶,激活抗氧化體系,清除自由基,減輕腦缺血對神經(jīng)細(xì)胞的損傷。白楊素和羥乙基白楊素減輕缺血損傷的效果可能是基于對Nr2-ARE信號通路的上調(diào)作用,且羥乙基白楊素的作用比白楊素更強,效果更好。導(dǎo)致其藥效增強的原因是羥乙基水楊素的水溶性較白楊素有所改善,進(jìn)入體內(nèi)吸收率增加、分布情況改善,并且代謝清楚速率下降,延長了藥物作用時間,使其對急慢性腦缺血的防治效果更加顯著。

    3.6 白楊素衍生物的抗高尿酸血活性

    仲崇琳等[17]以天然產(chǎn)物白楊素為起始原料,選擇性地引入含氟原子的活性官能團(tuán),如:氟苯基,二氟苯基,三氟苯基,氟芐胺等,最終合成了白楊素類衍生物(8a~b, 圖5)。研究表明,氟取代藥物能在很大程度上改變各種生物過程,從而改變藥物的體內(nèi)活性。比如說,氟原子和含氟基團(tuán)被引入化合物后,改變了分子內(nèi)部電子密度的分布,提高了化合物的脂溶性和滲透性,不僅有利于藥物在生物體內(nèi)的吸收和轉(zhuǎn)運,還延緩了藥物的代謝。并且氟取代藥物能夠通過電子的調(diào)節(jié)使藥物和受體間的結(jié)合力加強。仲崇琳等通過對白楊素衍生物黃嘌呤氧化酶抑制活性的研究,發(fā)現(xiàn)合成的白楊素衍生物(8a、8b)對黃嘌呤氧化酶具有良好的抑制作用。通過實驗研究白楊素及其衍生物對高尿酸小鼠血清尿素水平的影響,發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物白楊素的生理作用不明顯,而大部分的白楊素衍生物在40 mg/kg劑量下可以明顯降低高尿酸血癥小鼠血清尿酸水平,甚至使動物模型小鼠的高尿素水平恢復(fù)到正常水平。

    圖5 具有抗高尿酸血活性的白楊素衍生物的結(jié)構(gòu)

    4 結(jié) 語

    在全面掌握白楊素分子構(gòu)效信息的基礎(chǔ)上,增強其藥理活性和減輕不良反應(yīng)的結(jié)構(gòu)修飾研究成為熱點。目前現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)對白楊素衍生物做了大量研究,設(shè)計并合成了眾多結(jié)構(gòu)新穎、活性較強的白楊素衍生物。但衍生物僅限于白楊素磺化物、硝化物、烷基化、酯化、磷?;?、氨基化、甲基化、偶聯(lián)雜環(huán)及一氧化氮供體衍生物的合成等,因此對于各種有效的化學(xué)修飾方法的研究還有待深入。

    近年來,通過分子生物學(xué)的研究,人們也得到了一些關(guān)于白楊素衍生物的較深入的機制,如預(yù)防或治療糖尿病并發(fā)癥、治療高尿酸血癥、抗輻射損傷、抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和抗基因突變作用等,對以后白楊素的結(jié)構(gòu)修飾和改造起到了重要的指導(dǎo)作用。相信隨著定量構(gòu)效關(guān)系分析技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展,將會有更多具有潛在生物活性的白楊素衍生物被發(fā)現(xiàn)。

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