環(huán)孢素聯(lián)合中藥對復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者T 細胞因子及性激素的影響

葉倩 鄒莉 崔英

（1 江西中醫(yī)藥大學2018 級研究生 南昌330006；2 江西中醫(yī)藥大學2019 級研究生 南昌330006；3 江西省婦幼保健院 南昌330006）

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（RSA）是臨床常見的婦科疑難病。在我國，RSA 的定義為與同一性伴侶連續(xù)發(fā)生3 次或3 次以上，在妊娠28 周之前的胎兒丟失，RSA 在育齡人群中的發(fā)生率達5%[1]。其病因與遺傳、解剖、內(nèi)分泌、感染、血栓前狀態(tài)等因素有關(guān)，但仍有部分患者原因不明，目前多認為與母體免疫異常相關(guān)[2]。母胎免疫耐受是胎兒在母體內(nèi)得以生長發(fā)育的基礎(chǔ)。基于此理論，有研究[3～4]采用環(huán)孢素A（Cyclosporin A,CsA）治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，但環(huán)孢素聯(lián)合中藥治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的效果臨床鮮有報道。本研究觀察環(huán)孢素聯(lián)合中藥補腎活血方治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的療效?，F(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 將江西省婦幼保健院2017 年7 月～2019 年11 月接診的RSA 患者100 例隨機分為對照組和治療組，各50 例。患者年齡20～35 歲；流產(chǎn)3次53 例，流產(chǎn)3 次以上47 例；就診時停經(jīng)天數(shù)25～40 d。

1.2 診斷標準 參照第八版《婦產(chǎn)科學》[5]制定RSA 診斷標準：（1）同一性伴侶連續(xù)3 次或3 次以上自然流產(chǎn)者；（2）每次流產(chǎn)常發(fā)生于同一妊娠月份，其流產(chǎn)過程與一般流產(chǎn)相同；（3）脆性X 基因未見突變；（4）腎虛血瘀證：妊娠期，腰酸腹痛，或伴陰道流血，色暗紅，舌質(zhì)暗紅或紫暗，或舌邊尖有瘀斑，脈沉弦或沉澀。

1.3 治療方法 治療組采用環(huán)孢素聯(lián)合補腎活血方治療。環(huán)孢素（國藥準字H20055400）口服，每8 小時1 次，每次50 mg；自擬補腎活血方（桑寄生15 g、熟地15 g、杜仲15 g、山茱萸15 g、丹皮10 g、三七5 g、丹參10 g、茯苓12 g、白術(shù)10 g、陳皮10 g、白芍10 g、甘草5 g）水煎服，每日1 劑，分2 次口服。有陰道流血者加仙鶴草、側(cè)柏炭、蒲黃炭、蒲公英；偏陰虛有熱者加用旱蓮草、女貞子、玄參；兼便秘者加用菟絲子或增液湯。對照組采用環(huán)孢素治療，用法用量同治療組有陰道流血的，根據(jù)出血量多少，出血量多者給予止血合劑（5%葡萄糖+維生素C+止血芳酸+止血敏）靜滴，出血量少的給予止血口服藥。兩組用藥期間復(fù)查肝腎功能。

1.4 觀察指標 對比兩組臨床療效；兩組用藥1 周后，復(fù)查T 淋巴細胞、人絨毛膜促性腺激素（HCG）、雌二醇（E2）水平；用藥2 周后復(fù)查T 淋巴細胞、HCG、E2水平及B 超，明確是否為宮內(nèi)早孕、生化妊娠、宮外孕或流產(chǎn)。宮內(nèi)早孕患者觀察至孕12 周，環(huán)孢素用至B 超明確宮內(nèi)早孕，且T 淋巴細胞檢測正常。

1.5 療效判定標準 （1）治愈：陰道流血停止，腹痛、腰痛等癥狀消失，血HCG 上升滿意，或B 超檢查提示胚胎發(fā)育正常。（2）未愈：陰道流血不止，發(fā)生流產(chǎn)，或陰道無出血，但B 超提示胎兒停止發(fā)育或發(fā)育異常。

1.6 統(tǒng)計方法 采用SPSS23.0 統(tǒng)計學軟件統(tǒng)計數(shù)據(jù)。計數(shù)資料采用χ2檢驗，計量資料采用t檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組T 淋巴細胞水平比較 治療前，兩組CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＝0.68、0.43、0.94）；兩組治療后，CD4+、CD8+水平均優(yōu)于治療前（P均＜0.01）；治療組治療后CD4+/CD8+水平優(yōu)于治療前（P＜0.01），對照組治療后CD4+/CD8+水平優(yōu)于治療前（P＜0.05）；治療組治療后CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平均優(yōu)于對照組（P均＜0.01）。見表1。

表1 兩組CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平比較（±s）

表1 兩組CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平比較（±s）

CD4+/CD8+治療前 治療后治療組對照組組別 n CD4+（個/μl）治療前 治療后CD8+（個/μl）治療前 治療后50 50 885±456 852±327 342±231 644±227 626±235 654±221 989±102 776±116 1.15±1.30 1.18±2.28 0.36±0.09 0.89±0.06

2.2 兩組HCG、E2水平比較 治療前，兩組HCG、E2水平比較，無顯著性差異（P＝0.36、0.91）；治療后，兩組HCG、E2水平均優(yōu)于治療前（P均＜0.01）；治療后兩組HCG 水平比較，有極顯著性差異（P＜0.01），治療后兩組E2水平比較，有顯著性差異（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組HCG、E2 水平比較（±s）

表2 兩組HCG、E2 水平比較（±s）

E2（pg/ml）治療前 治療后治療組對照組組別 n HCG（mIU/ml）治療前 治療后50 50 121.3±70.24 133.21±58.98 132 254.11±3 356.48 90 256.13±1 288.4 114.52±37.82 115.32±29.57 2 047.52±524.68 1 767.89±694.81

2.3 兩組臨床療效比較 治療組總有效率為88%，高于對照組的70%（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組臨床療效比較

3 討論

妊娠過程實質(zhì)上為同種異體移植，胎兒能順利分娩，實質(zhì)上是母-胎界面的免疫耐受，母胎界面Th2 型免疫占優(yōu)勢[6]。環(huán)孢素A 可減弱T 細胞所介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，抑制母體免疫反應(yīng)。動物研究[7～8]顯示，環(huán)孢菌素A 通過促進滋養(yǎng)細胞的功能，參與CD80/86 和CD28/CTLA-4。在易流產(chǎn)的小鼠交配中誘導(dǎo)母體對同種異體胎兒的耐受性來改善妊娠結(jié)局，與調(diào)控Th1 細胞向Th2 方向分化有關(guān)[9]。環(huán)孢素A 可改善反復(fù)流產(chǎn)和Th1/Th2 比率升高的婦女的妊娠結(jié)局[10]。有研究[11]發(fā)現(xiàn)，低劑量環(huán)孢素A 治療可增加無法解釋的反復(fù)流產(chǎn)的活產(chǎn)率。有研究[12]采用環(huán)孢素A 治療難治性免疫復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)，并與潑尼松及免疫球蛋白治療對照，結(jié)果顯示環(huán)孢素組療效滿意。但對于有陰道流血或腹痛的患者，單用環(huán)孢素則作用單一，且存在副作用。聯(lián)合應(yīng)用中藥則可以止血、抑制宮縮、改善血栓前狀態(tài)、抗感染及調(diào)節(jié)母體免疫，從而起到很好的保胎作用，而且可減少副作用的發(fā)生。

本研究采用的自擬補腎活血方，是在壽胎丸的基礎(chǔ)上加減而成，在壽胎丸基礎(chǔ)上加用三七、丹參、杜仲、山茱萸、茯苓等。方中桑寄生、熟地、杜仲、山茱萸補益肝腎、固沖任以安胎；丹皮清熱涼血；茯苓、陳皮、白術(shù)補氣健脾，以助氣血生化之源；三七、丹參活血并化瘀止血；白芍、甘草止痛。全方配伍起到補腎活血安胎的效果。王玲等[13～14]在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者臨床及動物實驗中，應(yīng)用補腎活血方治療，發(fā)現(xiàn)補腎活血中藥能在一定程度上改變Th1/Th2 的比率，證實補腎活血中藥能夠通過調(diào)節(jié)細胞因子的基因與蛋白表達改善流產(chǎn)結(jié)局。藥理研究表明，山茱萸具有免疫抑制、抗炎、抗氧化、調(diào)節(jié)代謝的作用[15]；白芍總苷具有消炎、解痙止痛及抑制自身免疫反應(yīng)等作用[16]。HU 等[17]研究發(fā)現(xiàn)，三七皂苷R1可以抑制IL-10 和IL-4 產(chǎn)生，提示三七皂苷R1可以起到免疫調(diào)節(jié)作用。三七的有效成分為三七皂苷，具有溶栓和抗血小板聚集的作用，能夠明顯縮短出凝血時間[18]。三七通過降低血液黏度、減少凝血因子含量、改善血小板聚集及纖溶活性等，多靶點、多途徑干預(yù)血栓形成，成為比阿司匹林更為有效且安全的抗血栓藥[19]。

本研究結(jié)果表明，采用自擬補腎活血方聯(lián)合環(huán)孢素治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，療效較單用環(huán)孢素明顯提高，機理可能與補腎活血方調(diào)節(jié)免疫、改善子宮血供有關(guān)。