維持性血液透析出現肝素誘導血小板減少癥1 例

馬 力 閻 軍 王培紅 張 強 何毅剛 劉 龍 閆 盛

1 太原市中心醫(yī)院心胸血管外科，山西 太原 030000

2 太原市中心醫(yī)院腎內科，山西 太原 030000

3 山西醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院血管外科，山西 太原 030000

維持性血液透析目前是腎功能衰竭終末期患者的主要治療方法。在血液透析過程中，肝素藥物是主要的抗凝藥物，而在使用過程中肝素誘導血小板減少癥（heparininduced thrombocytopenia，HIT）是其嚴重的不良反應之一，對患者的預后造成嚴重的影響，嚴重者甚至導致死亡。目前研究顯示10%血液透析患者血漿中存在HIT 抗體，而HIT 發(fā)生率為0.5%～5.0%[1-2]。本研究探討1 例維持性血液透析過程中出現HIT 患者治療過程，現報道如下。

1 臨床資料

患者，女，73 歲，于2017 年9 月無明顯誘因出現納差，伴惡心、嘔吐，嘔吐物為食糜，無發(fā)熱、腹痛、腹瀉等癥狀，就診于當地醫(yī)院診斷為“慢性腎功能不全”，給予海昆腎喜膠囊、尿毒清顆粒、利尿等對癥治療后上述癥狀緩解。2018 年2 月再次出現上述癥狀，就診當地醫(yī)院，診斷為慢性腎衰竭（chronic renal failure，CKD）5 期、腎性貧血、2 型糖尿病、糖尿病腎?。╒ 期）。2018 年3 月7 日于當地醫(yī)院行右股靜脈插管開始規(guī)律有肝素血液透析（3 次/周），當日查血常規(guī)顯示紅細胞：2.68×1012/L，血紅蛋白：65 g/L，血小板：215×109/L；透析過程中右下肢逐漸出現腫脹，考慮股靜脈插管阻礙回流，未予診療；在首次接觸肝素第10 天（3 月17 日）時，再次進行有肝素的血液透析過程中，患者突發(fā)寒戰(zhàn)、發(fā)熱、大汗淋漓、呼吸困難等急性全身反應不適，及時停止血液透析，給予吸氧、補液、地塞米松等對癥治療，上述癥狀有所好轉；急查血常規(guī)顯示紅細胞： 2.25×1012/L，血紅蛋白：65 g/L，血小板： 23×109/L，D-二聚體：10.59 ng/ml。雙下肢深靜脈超聲提示右側股總、股淺靜脈、股深靜脈、腘靜脈及肌間靜脈血栓形成。當時考慮導管相關下肢深靜脈血栓形成，給予依諾肝素6 000 IU，每12 h 抗凝。因患者貧血、血小板明顯降低，給予輸注懸浮紅細胞4 IU和血小板4 IU，監(jiān)測血常規(guī)、凝血變化，繼續(xù)規(guī)律有肝素血液透析，在此過程患者右下肢腫脹進行性加重，并出現精神萎靡癥狀。3 月22 日拔除股靜脈鞘管，停止血液透析出院，3 月24 日就診于太原市中心醫(yī)院腎內科進一步治療。追溯病史：既往患有高血壓20 年，血壓最高200/120 mmHg（1 mmHg ＝0.133 kPa），目前口服降壓藥血壓控制尚可；2 型糖尿病10 余年，胰島素控制血糖尚可，余無殊。入院查體，血壓：155/97 mmHg，心率：89 次/分，貧血貌、瞼結膜蒼白、心肺腹無殊，雙下肢可凹性水腫，右下肢為著，左、右膝上15 cm 腿圍分別為38 cm 和42 cm，左、右膝下10 cm 腿圍分別為29 cm 和32 cm，四肢肌力正常，右肌張力略高。入院診斷： CKD5 期、腎性貧血、2 型糖尿病、糖尿病腎?。╒期）、糖尿病視網膜病變、高血壓3 級（極高危）、右下肢深靜脈血栓形成。

入院后完善相關檢查、檢驗，給予降血壓、補液、保腎等對癥治療，未給予抗凝治療。于3 月26 日因下肢深靜脈血栓形成轉心胸血管外科行下腔靜脈濾器植入術。分析患者整體治療過程，發(fā)現患者透析前血小板正常，有肝素抗凝透析10 天后急劇下降；停用肝素藥物，血小板有上升趨勢，考慮HIT 發(fā)生可能。根據血小板減少的數量特征（thromboeytopenia）、血小板減少的時間特征（timing of platelet count fall）、血栓形成類型（thrombosis）及其他導致血小板減少的原因（other cause of thrombocytopenia）四個要素構成的驗前概率評分（4Ts評分），4 項評分相加，根據評分診斷HIT 可能性：6～8分，高度懷疑；4～5 分，中度懷疑；0～3 分，輕度懷疑，見表1。臨床診斷為Ⅱ型HIT。3 月27 日開始阿加曲班抗凝（0.9%氯化鈉注射液100 ml+阿加曲班注射液10 mg，每隔12 h，3 小時靜脈滴注完成），期間定期監(jiān)測血常規(guī)、凝血變化。使用阿加曲班1 周后患者右下肢腫脹明顯緩解，可下地活動。因考慮血液透析使用肝素類藥物的風險，腎內科采取腹膜透析。待血小板上升至168×109/L，置入腹膜透析管，同時術后橋接華法林抗凝至國際標準化比值在2.0～3.0 之間停止使用阿加曲班使用，出院前行右下肢靜脈超聲提示血栓呈中高回聲，考慮為陳舊性血栓，部分管腔再通，D-二聚體恢復已正常范圍，患者出院后繼續(xù)行腹膜透析，定期監(jiān)測血常規(guī)、凝血、下肢深靜脈超聲，隨訪2 年，未見血栓復發(fā)。

表1 4Ts 評分系統(tǒng)

2 討論

HIT 發(fā)生與肝素藥物劑量、給藥方案無關，主要與肝素類型有關，普通肝素發(fā)生率較低分子肝素高[3]。根據發(fā)生機制不同，臨床上將HIT 分為兩型，Ⅰ型為良性反應型，為非免疫介導型發(fā)生率為10%～20%，一般血小板下降不低于100×109/L，不會發(fā)生出血和血栓形成的風險，無需停用肝素動態(tài)觀察患者病情變化；Ⅱ型為免疫介導型，具體機制為血小板釋放的PF4 與肝素分子結合形成PF4-肝素復合物，刺激免疫細胞釋放抗PF4-肝素復合物抗體，即HIT 抗體，隨著抗體濃,不斷升高，其不斷結合血小板HIT 抗體受體，激活血小板形成微栓子；另一方面刺激單核細胞釋放組織因子激活凝血途徑形成凝血酶，從而導致血栓形成。臨床表現為在使用肝素5～14 d 后血小板降低，且血小板下降幅度常大于50%，血小板計數絕對值一般不低于20×109/L，部分HIT 患者合并動、靜脈血栓形成稱為肝素誘導血小板減少癥和血栓形成（heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis,HITT）[1]。

實驗室檢測方法常用5-羥色胺釋放試驗和肝素誘導的血小板活化試驗，因上述兩種試驗敏感性和特異性高，被認為是臨床檢驗的“金標準”[4]。 但因其檢測過程復雜、技術要求高、成本高、耗時長等劣勢，目前國內臨床開展較少；另一類為HIT 抗體檢測，目前有多種基于不同原理的抗體檢測試劑盒，臨床多采用標準酶聯免疫吸附測定，其檢測敏感性較高，抗體檢測陰性預測值近100%，可作為HIT 疑似患者的排除診斷工具[5]。一項研究將上述使用PIFA?肝素/PF4 快速檢測試劑盒與酶聯免疫吸附測定進行比較顯示，兩者血清抗體測量的特異度為98.1%，敏感度為91.3%，檢測結果類似[6]，但該試劑盒與酶聯免疫吸附測定檢測方法比較，為床旁檢測，更簡單操作，能夠快速診斷HIT 抗體存在，用于指導臨床診斷，尤其是排除診斷。但因其抗體檢測受免疫球蛋白A和M 抗體的影響，特異性相對差一些[7]，如單純依靠抗體檢測診斷為HIT，可能導致過度診斷。一項meta 分析4Ts 評分為6～8 分時，HIT 發(fā)生可能性為64%（95%CI：40%～82%）[8]。因此，在無功能分析實驗的情況下，應聯合臨床癥狀、4Ts 評分和HIT 抗體檢測綜合考慮,來有效識別和指導臨床治療，其準確率達90%以上[9]。

因該患者抗體陽性，無法排除HIT 診斷。雖無進行功能分析實驗檢測，但結合患者4Ts 評分為7 分、HIT 抗體陽性及肝素使用前后血小板變化和血栓變化情況，從臨床上診斷Ⅱ型HIT[10]。臨床上高度懷疑HIT 時，停用肝素類藥物而采取非肝素類抗凝藥物治療[10]。替代抗凝藥物包括達那肝素、比伐盧定、阿加曲班、磺達肝癸鈉、新型口服抗凝藥物、華法林等[1,3,11]。該患者因合并CKD5 期，新型口服抗凝藥物、磺達肝癸鈉、達那肝素，通過腎臟代謝而不被推薦使用；比伐盧定在腎功能衰竭患者中，出血風險增加，因而未被使用。最后根據美國胸內科醫(yī)師學會發(fā)布的第 9 版《抗栓治療及預防血栓形成指南》（ACCP-9）南，建議使用阿加曲班作為抗凝治療，且血小板計數未恢復正常之前不應使用華法林，如已使用華法林，應停用并給予維生素K 輸注拮抗其效應；當患者HIT 病情得到控制，血小板數量恢復正常時，可以考慮重新使用華法林[3]，故本患者采用阿加曲班至血小板150×109/L 以上橋接華法林長期抗凝治療，避免早期使用華法林至血小板繼續(xù)下降。

綜上所述，對于在長期維持血液透析的患者，應該動態(tài)監(jiān)測血小板計數變化，早期識別HIT 的發(fā)生；對于疑似HIT 患者應該進行4Ts 評分；如評分中、高度患者，建議行HIT 抗體檢測，進一步明確診斷；高?；蛘叽_診患者停止肝素使用，阿加曲班可作為替代抗凝藥物使用。