鍥而不舍、力克肝疾——賈繼東教授

單 姍 叢 敏

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院肝病中心，北京 100050)

1 個人簡介

賈繼東教授(圖1)為首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院(以下簡稱北京友誼醫(yī)院)肝病中心主任，教授、博士生導(dǎo)師，曾獲國務(wù)院政府特殊津貼、衛(wèi)生部(現(xiàn)國家衛(wèi)生健康委員會)有突出貢獻(xiàn)中青年專家、北京市有突出貢獻(xiàn)專家等榮譽(yù), 2017年入選“北京學(xué)者”培養(yǎng)計劃。曾入選北京市醫(yī)管局“使命人才計劃”、北京市衛(wèi)生系統(tǒng)高層次專業(yè)技術(shù)“領(lǐng)軍人才”培養(yǎng)計劃和北京市科委“科技北京百名領(lǐng)軍人才”培養(yǎng)計劃；曾先后擔(dān)任中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會主任委員(2006年至2012年)、亞太地區(qū)肝病學(xué)會主席(APASL，2009年至2010年)及國際肝病學(xué)會主席(IASL,2013年至2016年)，并曾被聘為《中華肝臟病雜志》《臨床肝膽病雜志》及《肝臟》雜志副主編、共同主編或名譽(yù)主編，JournalHepatologyandHepatology、LiverInternational及HepatologyInternational副主編。

圖1 賈繼東教授

賈繼東1990年考入首都醫(yī)學(xué)院攻讀消化內(nèi)科博士研究生學(xué)位。1993年取得博士學(xué)位后，賈繼東留在北京友誼醫(yī)院協(xié)助恩師王寶恩教授主持肝病研究中心的臨床及科研工作。1997年至1999年，他飛赴德國柏林自由大學(xué)醫(yī)學(xué)院，在國際著名學(xué)者Schuppan教授實驗室從事肝纖維化的機(jī)制及治療方面的博士后研究工作。回到北京友誼醫(yī)院肝病中心后，繼續(xù)從事臨床和科研工作，并在肝纖維化的機(jī)制研究和少見、疑難肝病的診治方面取得了初步成績，得到廣大患者的信任和國內(nèi)外同行的認(rèn)可。

作為我國肝病領(lǐng)域里的年輕一代學(xué)術(shù)帶頭人，賈繼東教授為促進(jìn)病毒性肝炎臨床科研、診療規(guī)范化及學(xué)術(shù)交流做出了重要貢獻(xiàn)。參與制訂了我國病毒性肝炎防控行動計劃，并先后擔(dān)任國家“十一五”、“十二五”和“十三五”傳染病重大專項總體組專家或責(zé)任專家。他還擔(dān)任首都十大危險疾病——病毒性肝炎領(lǐng)域領(lǐng)銜專家，協(xié)助市科委制定了北京市病毒性肝炎中長期科技計劃及第一期和第二期實施方案，并負(fù)責(zé)組織實施了兩期乙型肝炎防治的重大項目。

賈繼東教授作為主要成員參加了中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會及感染病學(xué)分會《慢性乙型肝炎防治指南》《丙型肝炎防治指南》及國家衛(wèi)生部門多個行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的制訂和修訂，還參與亞太地區(qū)肝病學(xué)會多部指南及世界衛(wèi)生組織2015版《慢性乙型肝炎病毒感染預(yù)防、關(guān)懷和治療指南》的編寫。

作為擔(dān)任亞太地區(qū)肝病學(xué)會主席(2009年至2010年)的首個中國大陸學(xué)者，于2010年3月成功地在北京舉辦第20屆亞太地區(qū)肝病學(xué)會年會。2011年4月他在北京和上海成功舉辦了首屆“中歐肝病學(xué)院”，這也是歐洲肝病學(xué)院首次在歐洲以外的地區(qū)舉辦。隨后于2012年4月在巴塞羅那歐洲肝病學(xué)會上首次舉辦中國專場。

作為中國肝炎防治基金會副理事長，他組織和協(xié)調(diào)了多項全國性大型公益科普宣教項目及基層醫(yī)生培訓(xùn)項目，為促進(jìn)我國基層肝炎防控事業(yè)及保護(hù)肝炎患者的平等教育及就業(yè)權(quán)益做出了不懈的努力。

賈繼東教授意識到，一個人的力量是有限的，只有將自己的學(xué)識和經(jīng)驗傳授給更多的學(xué)生和青年醫(yī)師，才能救助廣大的肝病患者。因此，他積極參與各級各類教學(xué)和培訓(xùn)項目，培養(yǎng)年輕醫(yī)生的臨床思維與診療技能，成為首都醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院最受學(xué)生歡迎的教師之一。

2 主要學(xué)術(shù)貢獻(xiàn)

賈繼東教授的主要科研方向為慢性肝病肝纖維化發(fā)生及逆轉(zhuǎn)機(jī)制，以及自身免疫性、膽汁淤積性及遺傳代謝性肝病的臨床診療。

2.1 肝纖維化的機(jī)制及診斷

肝纖維化(hepatic fibrosis)是指肝臟內(nèi)彌漫性的、過量的細(xì)胞外基質(zhì)沉積，它不是一個獨立的疾病，而是許多慢性肝病的共同病理過程。臨床上肝纖維化治療最主要的方法是病因治療，尚無特異有效的抗肝纖維化治療方法進(jìn)入臨床。因此，繼續(xù)深入研究肝纖維化的發(fā)病機(jī)制，對于研發(fā)有效的抗肝纖維化藥物至關(guān)重要。

在肝纖維化發(fā)生機(jī)制方面，利用乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)分別刺激肝纖維化進(jìn)展過程中的兩類重要細(xì)胞——肝星狀細(xì)胞和Kupffer細(xì)胞，發(fā)現(xiàn) HBV可增加星狀細(xì)胞系LX-2 表達(dá)轉(zhuǎn)化生長因子-β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)及其下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，從而促進(jìn)Ⅰ型膠原的合成，直接參與肝纖維化的發(fā)生和發(fā)展[1]。隨后的研究[2]顯示，在低濃度HBV病毒顆粒刺激下，Kupffer細(xì)胞中促纖維化細(xì)胞因子TGF-β1的合成和分泌明顯增加，而促炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-1、IL-6和腫瘤壞死因子-β1(tumor necrosis factor-β1，TNF-β1)的分泌沒有增加，進(jìn)一步證明了HBV病毒顆粒的直接促肝纖維化作用。提示HBV病毒顆粒可直接作用于肝星狀細(xì)胞和Kupffer細(xì)胞，通過上調(diào)TGF-β1和Ⅰ型膠原的合成和分泌，直接促進(jìn)肝纖維化的發(fā)生和發(fā)展。

他與中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心(生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所)孫兵研究團(tuán)隊、南方醫(yī)科大學(xué)侯金林研究組以及德國海德堡大學(xué)Steven Dooley研究組共同合作，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞外基質(zhì)蛋白1(extracellular matrix protein 1, ECM1)可能通過調(diào)控TGF-β1的功能，發(fā)揮抗纖維化的作用，首次揭示了ECM1在維持肝臟穩(wěn)態(tài)及抑制肝星狀細(xì)胞活化過程中的重要功能以及分子機(jī)制，該研究為肝纖維化疾病的治療提供了潛在靶點和新思路，研究成果發(fā)表在美國胃腸病學(xué)協(xié)會官方旗艦期刊Gastroenterology上(圖2)[3]。

圖2 ECM1是抑制TGF-β活化、維持肝組織穩(wěn)態(tài)、抗纖維化的關(guān)鍵分子[3]

肝穿刺活檢被認(rèn)為是評估纖維化逆轉(zhuǎn)的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但既往的肝纖維化病理半定量評分系統(tǒng)主要用于靜態(tài)評估纖維化程度，而非纖維化的動態(tài)變化。賈繼東教授與尤紅教授一起開展大型前瞻性臨床治療隨訪研究，并與美國西奈山醫(yī)學(xué)院病理學(xué)家Theise教授合作，通過對乙肝肝纖維化/肝硬化抗病毒治療前后配對肝穿病理組織分析，提出了基于一次肝穿刺即可判斷組織學(xué)動態(tài)變化的肝纖維化逆轉(zhuǎn)病理“北京標(biāo)準(zhǔn)”(即P-I-R分類)，根據(jù)進(jìn)展型及逆轉(zhuǎn)型纖維間隔所占比例，將肝纖維化動態(tài)變化趨勢分為三種類型：進(jìn)展為主型(predominantly progressive)，逆轉(zhuǎn)為主型(predominantly regressive)和不確定型(indeterminate)，實現(xiàn)了通過一次肝穿刺即可對肝纖維化變化趨勢進(jìn)行病理定性評價?！氨本?biāo)準(zhǔn)”首次提出利用抗病毒治療后的一次肝穿刺評價纖維化進(jìn)展/逆轉(zhuǎn)趨勢，彌補(bǔ)了既往必須通過治療前后兩次肝穿刺采用半定量計分評價的不足，發(fā)表于肝病領(lǐng)域頂級期刊Hepatology(圖3)[4]。來自美國National Cancer Institute的著名肝臟病理專家David E.Kleiner教授在Hepatology雜志同期刊登了本研究的述評文章，指出“北京標(biāo)準(zhǔn)”為肝纖維化的病理評估提供了更多的組織學(xué)信息，是對傳統(tǒng)的肝纖維化分期分級系統(tǒng)的有益補(bǔ)充[5]。在隨后的研究中，通過人工智能技術(shù)驗證了“北京標(biāo)準(zhǔn)”中纖維間隔寬度在評價纖維化逆轉(zhuǎn)中的重要作用，實現(xiàn)了纖維化逆轉(zhuǎn)的病理全定量評價，研究成果發(fā)表在病理領(lǐng)域ModernPathology雜志[6]。

圖3 進(jìn)展為主型、不確定型和逆轉(zhuǎn)為主型肝維維化病理特點(P-I-R分類)[4]

2.2 原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis, PBC)的臨床特征及免疫發(fā)病機(jī)制

PBC是一種少見的慢性自身免疫性肝病，如未經(jīng)有效治療可進(jìn)展至肝硬化、肝衰竭。本病呈全球性分布，既往報道主要來自歐洲和北美，近年亞太地區(qū)PBC的發(fā)病率和患病率均呈上升趨勢。賈繼東教授指導(dǎo)年輕醫(yī)生和研究生，建立了732例PBC患者隊列及數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)中國人群PBC患者男性比例比國際報道偏高，男性患者診斷時年齡偏大、病情更重，但發(fā)現(xiàn)既往HBV感染與PBC患者長期預(yù)后無關(guān)[7]。

PBC的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全闡明。雙陰性T(double negative T, DNT)細(xì)胞是一群特殊類型的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，它對維持免疫系統(tǒng)的動態(tài)平衡至關(guān)重要。研究表明，DNT細(xì)胞在自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。他和張棟教授合作，首次發(fā)現(xiàn)，PBC患者的雙陰性T細(xì)胞的數(shù)目和功能下降，導(dǎo)致其對效應(yīng)性CD4+T細(xì)胞和細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)能力喪失，從而促進(jìn)了PBC疾病進(jìn)展[8]。

2.3 遺傳代謝性肝病

遺傳代謝性肝病是由于遺傳性酶缺陷致中間代謝通路異常，某些代謝產(chǎn)物或膽汁淤積導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷的一大類疾病。其病因復(fù)雜，臨床表現(xiàn)多樣，缺乏特異性，常規(guī)生物化學(xué)檢測的確定性較差，因此早期診斷比較困難，導(dǎo)致很多患者預(yù)后不佳。

賈繼東教授牽頭聯(lián)合全國19家中心啟動“中國遺傳代謝性肝病注冊研究”，建立了我國首個遺傳代謝性肝病臨床數(shù)據(jù)庫及樣本庫。目前已經(jīng)建立12種遺傳代謝性肝病的基因檢測方法，完成基因檢測900余例。與黃堅教授和歐曉娟教授合作，對中國人的鐵和銅代謝障礙疾病遺傳因素進(jìn)行了探索。

通過對國內(nèi)最大規(guī)模的遺傳性血色病患者研究，明確了我國遺傳性血色病致病基因以HJV信號肽區(qū)突變?yōu)樘攸c的復(fù)合雜合突變?yōu)橹?，顯著不同于歐美高加索人群(以HFE基因突變?yōu)橹?，同時還發(fā)現(xiàn)了血色病新的致病基因SUGP2與DENND3，并對其進(jìn)行了功能研究，相關(guān)研究結(jié)果[9]發(fā)表于遺傳學(xué)領(lǐng)域主流雜志JournalofMedicalGenetics。研究團(tuán)隊還發(fā)現(xiàn)，SLC40A1p.Y333H突變也是我國遺傳性血色病的重要致病基因，并證實p.Y333H突變可導(dǎo)致SLC40A1所編碼的膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白對鐵調(diào)素發(fā)生抵抗，可最終導(dǎo)致血色病的發(fā)生，相關(guān)研究結(jié)果[10]發(fā)表于國際肝病學(xué)會官方雜志LiverInternational。

在銅代謝障礙方面，發(fā)現(xiàn)我國Wilson病患者的ATP7B基因特點是以復(fù)合雜合突變?yōu)橹鳎?0%的患者僅在單條等位基因上存在突變；基因不同位置突變對編碼蛋白功能的影響存在差異，是Wilson病臨床表型多樣性的遺傳性因素，相關(guān)研究結(jié)果[11]發(fā)表在人類基因組變異學(xué)會官方雜志HumanMutation，并被選為當(dāng)期封面文章(圖4)。

圖4 賈繼東教授團(tuán)隊研究被Human Mutation選為封面文章[11]

總之，賈繼東教授長期堅持在臨床、科研和教學(xué)第一線，勤實踐、善思考，潛心鉆研、鍥而不舍，在肝纖維化的發(fā)生機(jī)制、診斷及治療方面取得了較好成績。他以高尚的醫(yī)德、精湛的醫(yī)術(shù)和嚴(yán)謹(jǐn)?shù)闹螌W(xué)態(tài)度得到了廣大患者和業(yè)內(nèi)人士的高度評價，為醫(yī)學(xué)生和年輕醫(yī)生樹立了榜樣。