阿爾茨海默癥的探索者——張晨教授

張 晨

(首都醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，北京 100069)

1 個(gè)人簡(jiǎn)介

張晨教授(圖1)，現(xiàn)任首都醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院院長(zhǎng)、博士生導(dǎo)師。1998年畢業(yè)于中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)(學(xué)士)，2003年畢業(yè)于中國(guó)科學(xué)院上海神經(jīng)科學(xué)研究所(博士，導(dǎo)師周專教授)，2004-2010年在Thomas C Südhof教授實(shí)驗(yàn)室從事博士后、助理研究員工作；2010-2018年于北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院任研究員、博士生導(dǎo)師，2018年調(diào)入首都醫(yī)科大學(xué)后任基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院院長(zhǎng)，帶領(lǐng)首都醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院榮獲“2019年全國(guó)教育系統(tǒng)先進(jìn)集體”稱號(hào)。現(xiàn)任中國(guó)生物物理學(xué)會(huì)理事、中國(guó)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物學(xué)會(huì)理事、中國(guó)神經(jīng)科學(xué)學(xué)會(huì)理事等。共發(fā)表論文60余篇。負(fù)責(zé)國(guó)家級(jí)研究課題十余項(xiàng)，包括國(guó)家杰出青年科學(xué)基金、國(guó)家優(yōu)秀青年科學(xué)基金，并以首席科學(xué)家身份承擔(dān)國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃“基于重大神經(jīng)疾病非人靈長(zhǎng)類模型的干細(xì)胞治療評(píng)價(jià)研究”；入選國(guó)家百千萬人才工程并被授予“有突出貢獻(xiàn)中青年專家”稱號(hào)；獲北京市“長(zhǎng)城學(xué)者”、青年北京學(xué)者、教育部“新世紀(jì)優(yōu)秀人才支持計(jì)劃”、高等學(xué)?？茖W(xué)研究?jī)?yōu)秀成果獎(jiǎng)(自然科學(xué)獎(jiǎng)，一等獎(jiǎng)，第二完成人)、全國(guó)百篇優(yōu)秀博士論文獎(jiǎng)等。

圖1 張晨教授

2 主要學(xué)術(shù)貢獻(xiàn)

阿爾茨海默癥(Alzheimer’s disease,AD)是最常見的神經(jīng)退行性疾病，嚴(yán)重影響老年人生活質(zhì)量。國(guó)際老年癡呆協(xié)會(huì)的數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)當(dāng)前AD患者超過600萬；同時(shí)隨著我國(guó)加速步入老齡化社會(huì)，預(yù)計(jì)到 21 世紀(jì)中葉我國(guó)AD患者將超過2 000萬；因此AD的診療研究——尤其是AD 精確發(fā)病機(jī)制的探索——已經(jīng)成為一個(gè)迫在眉睫的事關(guān)社會(huì)公共健康的重要科學(xué)問題。已有研究[1]結(jié)果顯示，AD大腦中神經(jīng)突觸(腦中神經(jīng)元之間進(jìn)行信息傳遞和處理的最小單元)的功能障礙是造成認(rèn)知缺陷的原因，其發(fā)生遠(yuǎn)早于腦中神經(jīng)元死亡和臨床癥狀[淀粉蛋白沉積(amyloid plaques)和神經(jīng)纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles)]的出現(xiàn)。淀粉蛋白沉積假說(Aβ假說)的主要提出者Dennis J.Selkoe教授早在2002年就以“Alzheimer’s disease is a synaptic failure”為題在Science撰文提出了“AD的致病主要原因是突觸的損傷”的假說[2]，該假說被本領(lǐng)域的大量后續(xù)工作所證實(shí)[3-6]。張晨教授團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期致力于探索AD病理情況下大腦神經(jīng)突觸功能的早期失常機(jī)制，從單細(xì)胞分辨率水平的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)視角對(duì)AD的病理機(jī)制做出了創(chuàng)新性工作，簡(jiǎn)述如下：(1)發(fā)現(xiàn)神經(jīng)信號(hào)的短時(shí)程可塑性失常是AD的早期病理事件，結(jié)合早老素(presenilin)基因修飾動(dòng)物發(fā)現(xiàn)短時(shí)程可塑性的分子機(jī)制是細(xì)胞內(nèi)鈣庫Ryanodine受體缺失[7-8]；(2)為實(shí)現(xiàn)單細(xì)胞分辨率水平的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)機(jī)制研究，開發(fā)了基于雙光子研究AD動(dòng)物清醒狀態(tài)下短時(shí)程記憶的技術(shù)平臺(tái)、基于機(jī)器學(xué)習(xí)的自動(dòng)圖像分析方法和用于在體記錄的新型熒光記錄電極等新技術(shù)，發(fā)現(xiàn)前額葉神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)無法編碼短時(shí)記憶是AD的極早期病理事件，該病變?cè)缬诳伤苄允С9-14]。(3)通過大規(guī)模篩選發(fā)現(xiàn)了數(shù)個(gè)特異性調(diào)控神經(jīng)信號(hào)傳遞(突觸數(shù)量和受體)的新分子(ABHD6、PTPRO等)，為AD的極早期干預(yù)提供了新靶點(diǎn)[15-21]。主要學(xué)術(shù)成績(jī)和創(chuàng)新成果詳述如下。

2.1 發(fā)現(xiàn)前額葉神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)無法編碼短時(shí)記憶是AD的極早期病理事件

當(dāng)前本領(lǐng)域內(nèi)公認(rèn)AD致病的主要原因是突觸的損傷，張晨教授前期工作發(fā)現(xiàn) AD 相關(guān)基因PS1的表達(dá)產(chǎn)物早老素的作用環(huán)節(jié)是興奮性突觸前的鈣庫 Ryanodine 受體介導(dǎo)的突觸短時(shí)程可塑性，暗示AD大腦中的單個(gè)突觸的傳遞失衡是早于神經(jīng)元死亡的大腦變化[7-8]，這些成果在Faculty of 1000、Science Signaling 等權(quán)威學(xué)術(shù)平臺(tái)上被眾多科學(xué)家多次正面評(píng)價(jià)。由于 AD 迄今為止并沒有成功的治療和干預(yù)策略，兼之成年后神經(jīng)再生的潛能非常低，因此如何尋找疾病早期大腦變化的特征已經(jīng)成為一個(gè)非常重要的基礎(chǔ)和臨床科學(xué)問題。運(yùn)用成像手段對(duì)于大腦網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行觀察被認(rèn)為是尋找AD大腦早期變化的一個(gè)重要手段，以往的研究重點(diǎn)集中在幾百微米尺度上的大腦核團(tuán)之間的相互連接特性，缺少在單細(xì)胞分辨率下對(duì)AD腦變化的研究工作，這主要是受制于缺乏合適的研究工具。

張晨教授團(tuán)隊(duì)近5年來搭建了基于清醒動(dòng)物的應(yīng)用雙光子在體成像技術(shù)分析AD大腦神經(jīng)微環(huán)路功能的先進(jìn)技術(shù)平臺(tái)，針對(duì)海量的圖像數(shù)據(jù)建立了基于遺傳算法和機(jī)器學(xué)習(xí)的自動(dòng)圖像分析方法，大幅提高了分析海量雙光子成像數(shù)據(jù)的效率、準(zhǔn)確性和可靠性[10](圖2)，其中對(duì)圖像分析算法中使用的遺傳算法的魯棒性和人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的容錯(cuò)性進(jìn)行了系統(tǒng)的描述，基于腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的特性建立了強(qiáng)容錯(cuò)性人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)[12]；開發(fā)了可用于在體成像和記錄的熒光玻璃電極，將高分子材料Parylene-C鍍?cè)陔娚碛涗洸Ａщ姌O上，經(jīng)特殊工藝，使其產(chǎn)生足夠的熒光強(qiáng)度，推進(jìn)了在體電生理記錄的可視化[11](圖3)。應(yīng)用這些工具，張晨教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)小鼠mPFC、V1、SSC等神經(jīng)環(huán)路在信息處理過程中存在遠(yuǎn)高于隨機(jī)模型的高階相關(guān)性，AD動(dòng)物模型的mPFC神經(jīng)微環(huán)路中神經(jīng)元之間的功能連接強(qiáng)度顯著弱于野生型動(dòng)物模型，且在AD 動(dòng)物尚未出現(xiàn)突觸電生理指標(biāo)異常時(shí)發(fā)生短時(shí)記憶的原位處理能力障礙[9](圖4)，為長(zhǎng)期有效改善AD癥狀和防治提供了新的線索。

圖2 基于深度學(xué)習(xí)的雙光子成像數(shù)據(jù)分析方法

圖3 可用于電生理記錄的熒光玻璃電極的簡(jiǎn)單制造工藝

圖4 基于類短時(shí)程記憶訓(xùn)練模式下mPFC神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分析

張晨教授團(tuán)隊(duì)建立的基于遺傳算法的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)容錯(cuò)性分析方法被法國(guó)的Bernard Girau教授和IEEE資深成員Cesar torres-huitzil在權(quán)威雜志IEEEAccess的綜述中進(jìn)行了正面的評(píng)價(jià)，認(rèn)為該方法在神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分析上具有泛化能力；關(guān)于熒光電極制造工藝的工作被評(píng)為L(zhǎng)abonaChip雜志當(dāng)期的封面文章；研發(fā)的超小型顯微鏡—μScope于2013年獲得北京大學(xué)第七屆實(shí)驗(yàn)技術(shù)成果獎(jiǎng)(一等獎(jiǎng))；2018 年關(guān)于神經(jīng)微環(huán)路失常導(dǎo)致阿爾茨海默癥的研究成果被CellReports作為當(dāng)期的推薦論文，在其官網(wǎng)首頁滾動(dòng)展示。

2.2 針對(duì)AD的極早期干預(yù)，以突觸數(shù)量和突觸受體為指標(biāo)，篩選出多個(gè)調(diào)控突觸功能的新分子，為防治和有效改善AD癥狀提供了新靶點(diǎn)

圖5 ABHD6負(fù)調(diào)控AMPA受體介導(dǎo)的突觸傳遞

基于領(lǐng)域內(nèi)已有的大量研究，突觸功能失調(diào)被證明是AD早期的主要事件之一，但是以往AD的干預(yù)治療均主要以Aβ假說為基礎(chǔ)(迄今為止基于Aβ假說的藥物研發(fā)均未有成功的案例)，因此通過突觸調(diào)控改善AD癥狀的可能性越來越得到領(lǐng)域內(nèi)科學(xué)家的重視。張晨教授團(tuán)隊(duì)在調(diào)控突觸數(shù)量和突觸受體領(lǐng)域做出了系統(tǒng)性的工作。在前期工作中發(fā)現(xiàn)了δ-阿片受體(delta opioid receptor, DOR)激活導(dǎo)致的阿片受體上膜過程是與興奮性神經(jīng)肽的釋放過程相偶[21]；突觸特異分子neurexin 的表達(dá)量與抑制性突觸傳遞效率成反比[19]。張晨教授團(tuán)隊(duì)近年來通過功能篩選發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的突觸后AMPA受體相互作用蛋白ABHD6。目前已知的大部分AMPA受體調(diào)節(jié)亞基均是正向調(diào)節(jié)AMPA受體的功能，而張晨教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)的ABHD6是一種AMPA受體負(fù)向調(diào)控分子，它可以直接與AMPA受體C端相互作用，通過不依賴其水解酶活性的方式降低AMPA受體的膜轉(zhuǎn)運(yùn)和AMPA受體介導(dǎo)的興奮性的突觸傳遞[22-24]；張晨教授團(tuán)隊(duì)通過建立人工突觸形成體系，運(yùn)用全基因組篩選發(fā)現(xiàn)新的突觸黏附分子PTPRO正向調(diào)控興奮性突觸的數(shù)目，并發(fā)現(xiàn)這種促突觸生成作用是通過其胞外段結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)的，從而實(shí)現(xiàn)突觸傳遞效率的正向調(diào)控[16](圖6)。張晨教授團(tuán)隊(duì)關(guān)于ABHD6的工作發(fā)表后被國(guó)際同行引用并肯定了其對(duì)調(diào)節(jié)突觸后AMPA受體轉(zhuǎn)運(yùn)和功能的重要性，領(lǐng)域內(nèi)的兩位權(quán)威專家瑞士巴塞爾大學(xué)Bernhard Bettler教授和德國(guó)弗萊堡大學(xué)的Bernd Fakler教授在經(jīng)典綜述雜志CurrentOpinioninNeurobiology上對(duì)該工作進(jìn)行了正面的評(píng)價(jià)，并在整個(gè)研究領(lǐng)域已知重要蛋白的模式圖中加上候選人新發(fā)現(xiàn)的蛋白ABHD6。團(tuán)隊(duì)關(guān)于PTPRO的工作發(fā)表于神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域權(quán)威雜志美國(guó)神經(jīng)科學(xué)會(huì)會(huì)刊JournalofNeuroscience，并被選為當(dāng)期的 Featured article。

圖6 PTPRO是可以促進(jìn)突觸形成的突觸黏附分子