堅(jiān)持是成功的基石——范志朋教授

王婉晴 靳路遠(yuǎn)

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京口腔醫(yī)院, 北京 100050)

1 個人簡介

范志朋教授(圖1)，中共黨員，現(xiàn)任首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京口腔醫(yī)學(xué)研究所副所長，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京口腔醫(yī)院院長助理、教授、研究員、博士生導(dǎo)師。

圖1 范志朋教授

1991年考取北京醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院口腔醫(yī)學(xué)專業(yè)七年制本碩連讀生，導(dǎo)師趙福運(yùn)教授。2001年進(jìn)入首都醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院攻讀口腔頜面外科博士，師從口腔頜面外科專家王松靈院士。2004年博士畢業(yè)后，在王松靈院士的推薦下，去往美國密西根大學(xué)牙醫(yī)學(xué)院，跟隨國際知名專家王存玉教授(美國國家醫(yī)學(xué)院院士、中國工程院外籍院士)學(xué)習(xí)3年。在最初的一年中，研究方向的調(diào)整、文化環(huán)境的改變、實(shí)驗(yàn)的高失敗率、實(shí)驗(yàn)成果取得的艱難性使得范志朋教授曾想要放棄，最后在王松靈教授的鼓勵下堅(jiān)持下來。第二年他覺得在知識的學(xué)習(xí)、環(huán)境的適應(yīng)以及和大家的交流方面都有了些進(jìn)步，到第三年就基本熟練了，實(shí)驗(yàn)失敗率也下降不少，課題做得比較順利。原本計(jì)劃在國外學(xué)習(xí)兩三年，但隨著研究的不斷深入，范志朋教授卻感覺越學(xué)自己越不懂，于是又跟隨王存玉教授的研究團(tuán)隊(duì)到了加州大學(xué)洛杉磯分校牙醫(yī)學(xué)院繼續(xù)學(xué)習(xí)了兩年。

2009年，完成了5年博士后研究工作后，范志朋教授學(xué)成歸國，在國內(nèi)不少高校、醫(yī)院向他伸出橄欖枝的情況下，依然選擇留在了首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京口腔醫(yī)院，報答師恩，為母校的建設(shè)發(fā)展盡一份力。

經(jīng)歷過醫(yī)生和科研工作者兩種角色的轉(zhuǎn)換后，范志朋教授最終選擇了成為一名科研工作者，而且對臨床和科研有了自己的理解和認(rèn)識：臨床很多時候有些重復(fù)，而科研要不斷創(chuàng)新，要時刻追蹤國內(nèi)外最新的前沿科技，不停地看文獻(xiàn)，不停地學(xué)習(xí)，永遠(yuǎn)沒有止境，面對失敗還需要強(qiáng)大的內(nèi)心。他認(rèn)為做科學(xué)研究第一是個人興趣，第二要有堅(jiān)持的精神，第三要有樂觀的心態(tài)，第四要有一顆包容的心，第五要有點(diǎn)小的運(yùn)氣?？蒲杏袝r候需要靠運(yùn)氣，但是如果前幾者都沒有，光靠運(yùn)氣也一定什么都得不到。堅(jiān)持堅(jiān)持再堅(jiān)持，努力努力再努力，不可能永遠(yuǎn)運(yùn)氣不好，不停地思考，相信總有一天運(yùn)氣會降臨！

范志朋教授發(fā)表SCI論文106篇，其中以通信/第一作者在NatCellBiol、CellStemCell、StemCells、JDentRes等雜志發(fā)表SCI論文52篇；近5年以通信/共同通訊作者在干細(xì)胞領(lǐng)域?qū)I(yè)期刊StemCells、StemCellResTher及口腔醫(yī)學(xué)專業(yè)雜志OralDis、JEndod等發(fā)表SCI論文34篇。獲得國家杰出青年科學(xué)基金等課題資助，入選萬人計(jì)劃科技創(chuàng)新領(lǐng)軍人才、科技部中青年科技創(chuàng)新領(lǐng)軍人才、北京市高層次創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)人才支持計(jì)劃-領(lǐng)軍人才等人才項(xiàng)目。獲得國家科技進(jìn)步二等獎、北京市科學(xué)技術(shù)獎一等獎、中華口腔醫(yī)學(xué)會科技獎二等獎、中華醫(yī)學(xué)科技獎三等獎(圖2)等5項(xiàng)獎勵；申請發(fā)明專利11項(xiàng)，授權(quán)5項(xiàng)。現(xiàn)擔(dān)任中華口腔醫(yī)學(xué)會口腔生物醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會副主任委員、中華口腔醫(yī)學(xué)會口腔遺傳病與罕見病專業(yè)委員會副主任委員、中華口腔醫(yī)學(xué)會口腔醫(yī)學(xué)科研管理分會常務(wù)委員、中國生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會組織工程與再生醫(yī)學(xué)分會委員、中國醫(yī)藥質(zhì)量管理協(xié)會臨床試驗(yàn)及大數(shù)據(jù)質(zhì)量管理分會委員、北京口腔醫(yī)學(xué)會口腔生物醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會主任委員、北京口腔醫(yī)學(xué)會常務(wù)理事、北京生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會常務(wù)理事、IntJOralSci雜志編委、《口腔生物醫(yī)學(xué)》雜志副主編、《北京口腔醫(yī)學(xué)》雜志編委等。作為“全國高等院校研究生口腔醫(yī)學(xué)專業(yè) ‘十二五’規(guī)劃教材”《口腔頜面部發(fā)育生物學(xué)與再生醫(yī)學(xué)》副主編等編寫規(guī)劃教材及專著6部。

圖2 范志朋教授獲中華醫(yī)學(xué)科技獎三等獎

范志朋教授2016年獲得國家杰出青年科學(xué)基金資助；并入選2012年教育部新世紀(jì)優(yōu)秀人才項(xiàng)目、2014年北京市百千萬人才工程項(xiàng)目、2015年北京高層次創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)人才支持計(jì)劃-領(lǐng)軍人才等人才項(xiàng)目、2017年科技部中青年科技創(chuàng)新領(lǐng)軍人才項(xiàng)目及2018年萬人計(jì)劃科技創(chuàng)新領(lǐng)軍人才項(xiàng)目。

2 主要學(xué)術(shù)貢獻(xiàn)

2.1 口腔頜面遺傳病致病基因及分子機(jī)制研究

在攻讀博士研究生階段，范志朋教授在我國口腔頜面外科專家王松靈教授和中國科學(xué)院沈巖院士指導(dǎo)下，通過與國家人類基因組北方研究中心合作，從事口腔頜面部遺傳性疾病致病基因及致病機(jī)制方面的研究工作，揭示了家族性面橫裂及痣樣基底細(xì)胞癌綜合征致病基因PTCH2突變對其功能的影響和分子機(jī)制，在中國漢族遺傳性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥的家系中發(fā)現(xiàn)了致病基因ALK1的新突變，以第一/并列第一作者在醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)領(lǐng)域著名雜志JMedGenet和口腔醫(yī)學(xué)領(lǐng)域權(quán)威雜志JDentRes等發(fā)表SCI論文4篇[1-2]。

2.2 組蛋白甲基化在間充質(zhì)干細(xì)胞功能調(diào)控的作用及表觀遺傳分子機(jī)制的研究

在美國密西根大學(xué)牙醫(yī)學(xué)院及加州大學(xué)洛杉磯分校牙醫(yī)學(xué)院進(jìn)行五年博士后研究時，范志朋教授主要從事干細(xì)胞生物學(xué)方面的研究，進(jìn)行了組蛋白甲基化在牙源性間充質(zhì)干細(xì)胞功能調(diào)控的作用及表觀遺傳分子機(jī)制的研究，發(fā)現(xiàn)組蛋白去甲基化酶KDM2B可以與BCOR、BCL6形成蛋白復(fù)合體通過調(diào)控組蛋白H3K4me3和H3K36me2的甲基化狀態(tài)調(diào)節(jié)下游基因AP2a的表達(dá)、牙源性間充質(zhì)干細(xì)胞成骨/成牙分化及組織再生功能(圖3)。研究成果發(fā)表于國際知名雜志NatCellBiol(2009年，IF 19.5，第一作者)[3]。繼而，在王存玉教授指導(dǎo)下，研究發(fā)現(xiàn)組蛋白去甲基化酶KDM6B調(diào)節(jié)組蛋白H3K27me3甲基化狀態(tài)來控制HOX基因的表達(dá)、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞成骨分化及組織再生功能；而組蛋白去甲基化酶KDM4B通過調(diào)節(jié)組蛋白H3K9me3 甲基化狀態(tài)來控制DLX基因的表達(dá)、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞成骨分化及組織再生功能；并且揭示了KDM4B、KDM6B和組蛋白H3K9me3、H3K27me3對機(jī)體衰老與間充質(zhì)干細(xì)胞功能的相互作用及調(diào)控機(jī)制(圖3)。研究為增強(qiáng)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨分化及組織再生功能提供了重要靶基因，成果作為封面論文發(fā)表于國際知名雜志CellStemCell(2012年，IF 25.3共同第一作者)[4]；位列當(dāng)年CellStemCell雜志TOP10論文，被Science Daily 作為“Science News” 及MesenchymalCellNews作為“Top Story”報道，還被F1000收錄并述評及SciTranslMed(2012年)引用及評述。

圖3 組蛋白去甲基化酶對間充質(zhì)干細(xì)胞成骨/成牙分化等功能及口腔頜面組織再生的影響及調(diào)控機(jī)制

2.3 干細(xì)胞介導(dǎo)的口腔頜面組織再生修復(fù)與功能重建的作用及機(jī)制研究

在口腔臨床上，因先天或后天原因?qū)е碌难李M畸形、缺損和功能障礙在臨床上非常常見，嚴(yán)重影響患者的顏面外形、口頜系統(tǒng)功能及身心健康。目前間充質(zhì)干細(xì)胞結(jié)合組織工程技術(shù)再生牙頜組織已經(jīng)成為口腔醫(yī)學(xué)研究的關(guān)鍵前沿課題，但再生牙頜組織的種子細(xì)胞來源有限；再生過程中間充質(zhì)干細(xì)胞發(fā)揮功能的分子調(diào)控機(jī)制尚不清楚；此外，還存在手術(shù)植入方式創(chuàng)傷大、適應(yīng)證受到限制等問題；限制了其研究和應(yīng)用。針對口腔臨床問題，范志朋教授在2009年學(xué)成歸國后，以牙頜組織生物性再生修復(fù)與功能重建為研究方向，在牙頜組織再生種子細(xì)胞的挖掘、調(diào)控機(jī)制及應(yīng)用等方面進(jìn)行了系統(tǒng)性、創(chuàng)新性的研究。

2.3.1 組蛋白甲基化在牙源性及非牙源性間充質(zhì)干細(xì)胞的功能調(diào)控作用及分子機(jī)制的研究

在國家自然科學(xué)基金及2011年度北京市“十百千”衛(wèi)生人才“十”層次人選項(xiàng)目等的資助下，范志朋教授所帶領(lǐng)的課題組發(fā)現(xiàn)組蛋白去甲基化酶KDM2A與BCOR結(jié)合成蛋白復(fù)合體通過調(diào)節(jié)下游基因-表皮生長因子EREG、KDM6B及下游基因-細(xì)胞因子IGFBP5，進(jìn)而調(diào)控牙源性及骨髓、臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞成骨/成牙分化等功能和牙頜組織再生功能，闡明了其分子調(diào)控機(jī)制；并進(jìn)一步揭示組蛋白H3K4me3、H3K36me2和H3K27me3在牙源性及骨髓、臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞定向分化及組織再生中的作用(圖3)。發(fā)現(xiàn) EREG及IGFBP5可以作為新的、關(guān)鍵的候選細(xì)胞因子，用于組織工程化的牙頜組織再生并擴(kuò)展其應(yīng)用；并為促進(jìn)牙頜組織再生的藥物研發(fā)提供了理論依據(jù)和關(guān)鍵靶點(diǎn)。通過上述研究揭示了間充質(zhì)干細(xì)胞成骨/成牙定向分化等功能的組蛋白甲基化表觀遺傳調(diào)控機(jī)制，發(fā)現(xiàn)了新的、促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞介導(dǎo)的牙頜組織再生的重要靶基因(圖4)[5]。

圖4 在小型豬牙周炎動物模型上局部注射rhIGFBP5重組蛋白促進(jìn)牙周組織再生，抑制局部炎癥

2.3.2 非牙源性間充質(zhì)干細(xì)胞牙向分化潛能及其基因表達(dá)譜的研究

由于臨床進(jìn)行組織再生需要大量的干細(xì)胞，目前的研究表明牙源性間充質(zhì)干細(xì)胞是牙齒組織再生的最佳種子細(xì)胞，但其來源有限，限制了其應(yīng)用。非牙源性間充質(zhì)干細(xì)胞中臍帶、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞具有來源廣泛、可用于自體移植等優(yōu)勢，而且已經(jīng)建立了干細(xì)胞庫，可作為潛在的牙齒組織再生的替代細(xì)胞，但其牙向分化潛能和調(diào)控機(jī)制不清楚，是否適用于牙齒組織再生尚缺乏證據(jù)。范志朋教授帶領(lǐng)課題組研究分析了臍帶、骨髓這兩種非牙源性間充質(zhì)干細(xì)胞牙向分化潛能及其基因表達(dá)譜，發(fā)現(xiàn)了增強(qiáng)其牙向分化的關(guān)鍵候選靶基因，為闡明非牙源性間充質(zhì)干細(xì)胞牙向分化機(jī)制提供了重要信息，進(jìn)而通過組蛋白甲基化調(diào)控機(jī)制的研究促進(jìn)了非牙源性間充質(zhì)干細(xì)胞牙向分化潛能，研究成果有助于擴(kuò)展牙齒組織再生的種子細(xì)胞來源，促進(jìn)非牙源性間充質(zhì)干細(xì)胞介導(dǎo)的牙齒組織再生[6-7]。

2.3.3 干細(xì)胞微創(chuàng)植入方法的研究

目前間充質(zhì)干細(xì)胞介導(dǎo)的牙頜組織再生多采用手術(shù)植入方式，存在創(chuàng)傷大、適應(yīng)證受到限制等問題，限制了其臨床研究和應(yīng)用，因此在研究增強(qiáng)間充質(zhì)干細(xì)胞再生牙頜組織功能的同時，還需要研究干細(xì)胞微創(chuàng)植入方法。范志朋教授帶領(lǐng)課題組通過研究發(fā)現(xiàn)，在牙周組織局部利用加壓注射的方式、采用骨膜下多點(diǎn)注射間充質(zhì)干細(xì)胞能夠明顯緩解、控制牙周局部炎性反應(yīng)，并且可以良好地修復(fù)再生牙周炎導(dǎo)致的牙周組織缺損；從而創(chuàng)建了干細(xì)胞再生牙周組織的微創(chuàng)植入方法，為臨床利用間充質(zhì)干細(xì)胞治療牙周炎提供了一種微創(chuàng)、簡便、有效的技術(shù)方法，減少患者痛苦，擴(kuò)大臨床適應(yīng)證[8]。此外范志朋教授還參與制定牙源性干細(xì)胞庫的各種標(biāo)準(zhǔn)，建立人牙源性干細(xì)胞庫，申請、籌建干細(xì)胞臨床實(shí)驗(yàn)基地及牙周膜干細(xì)胞治療牙周炎的臨床實(shí)驗(yàn)等工作，促進(jìn)口腔基礎(chǔ)研究和臨床相結(jié)合及口腔轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的發(fā)展。

范志朋教授通過上述研究挖掘新的、可用于牙頜組織再生的種子細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞成骨/成牙分化等功能及牙頜組織再生的關(guān)鍵靶基因，創(chuàng)建干細(xì)胞微創(chuàng)植入的新方法；創(chuàng)新性研究成果為促進(jìn)牙頜組織生物性修復(fù)再生與功能重建做出了貢獻(xiàn)。此外，范志朋教授還培養(yǎng)/聯(lián)合培養(yǎng)研究生畢業(yè)32人，研究生獲得口腔生物優(yōu)秀青年研究獎一等獎、口腔醫(yī)學(xué)青年科學(xué)家論壇-明日之星獎、口腔生物醫(yī)學(xué)新銳獎二等獎、中華口腔醫(yī)學(xué)會口腔新秀獎二等獎等各類獎項(xiàng)20項(xiàng)。