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      鹽酸丁卡因的制備方法

      2020-10-23 04:28:04毛浙徽臧傳近李磊磊張雷亮張廣軍
      山東化工 2020年17期
      關(guān)鍵詞:恒壓中間體卡因

      毛浙徽,臧傳近,李磊磊,張雷亮,張廣軍,陳 祥

      (滕州市悟通香料有限責(zé)任公司,山東 滕州 277521)

      鹽酸丁卡因是一種白色結(jié)晶性粉末;無臭,味微苦,有麻舌感。別名魏潘托卡因或者4-(丁氨基)-苯甲酸-2-(二甲氨基)乙酯鹽酸鹽等。分子式為:C15H25ClN2O2,相對分子質(zhì)量:300.8242。

      鹽酸丁卡因在水中易溶,在乙醇中也能夠溶解,在乙醚和苯中不溶,熔點為147~150℃。在醫(yī)學(xué)上,有時候會用于撥取松動牙齒,粘膜小腫物或小息肉切除時的麻醉。因其使用類型造成使用的量也不一樣。表面局部麻醉,1%溶液噴霧或涂抹;浸潤局部麻醉,0.025%~0.03%溶液;神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯,0.1%~0.3%溶液;硬膜外阻滯 0.15%~0.3%溶液,與鹽酸利多卡因合用時最高濃℃為0.3%;蛛網(wǎng)膜下腔阻滯用10~15 mg與腦脊液混合后注入。極量,浸潤局麻、神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯,一次0.1 g。特別提醒:大劑量可致心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)抑制。

      鑒于鹽酸丁卡因的作用比較多,應(yīng)用也比較廣泛,研制鹽酸丁卡因的工藝也成了勢在必行。在不斷的探索中,我們研制出一套比較合理的工藝化路線。具體如下:

      用反應(yīng)方程式表達(dá)為:

      工藝步驟詳解:

      1 中間體1:N,N-二甲基乙醇胺鹽酸鹽制備

      1)加入二氯甲烷300 g和氯化亞砜95 g。加入瓶中,加料完畢,進(jìn)行降溫,大約降溫到0~5℃。

      2)用恒壓滴液漏斗開始滴加N,N-二甲基乙醇胺68 g。滴加溫度控制在0~5℃。

      3)滴加完畢,攪拌1 h,然后進(jìn)行升溫至40℃左右進(jìn)行回流,回流時間大約在2 h左右。

      4)回流完畢,進(jìn)行常壓蒸餾,蒸餾至55℃,進(jìn)行減壓蒸餾。

      5)溫度不超過55℃,蒸餾至不出液體,加入150 g乙醇。

      6)進(jìn)行回流,大約半小時以后,進(jìn)行降溫。

      7)降溫至0~5℃,攪拌2 h。然后抽濾,烘干。得到大約80 g產(chǎn)品。

      8)母液進(jìn)行濃縮,蒸餾出90 g乙醇進(jìn)行回收,然后再進(jìn)行冷凍析晶。大約和步驟七一共可以得到99 g的烘干品,外觀類白色或者白色。含量大于97%。

      2 中間體2的合成

      1)稱取165 g苯佐卡因,加入瓶中,稱取139 g溴丁烷倒入瓶中,最后加入58 g碳酸鈉加入瓶中。

      2)裝上0~200℃的溫度計,攪拌器,恒壓滴液漏斗,恒壓滴液漏斗上口加回流冷凝器,開啟加熱,當(dāng)內(nèi)溫到80℃時,開啟攪拌,加熱繼續(xù),讓其升溫到90℃以上。

      3)在90~95℃保溫反應(yīng)4 h,95~115℃反應(yīng)4 h,最后115~120℃反應(yīng)2~3 h,反應(yīng)過程中及時分溴丁烷回反應(yīng)體系中。

      4)反應(yīng)完以后,改回流裝置為減壓脫溶劑裝置,減壓脫體系中剩余的溴丁烷,溫度小于120℃,真空℃為0.07~0.09 MPa,當(dāng)蒸不出時,停止減壓蒸餾。

      5)稱取160 g水轉(zhuǎn)移到恒壓滴液漏中,慢慢滴加到剩余反應(yīng)液中,控制內(nèi)溫在65~75℃之間,攪拌20 min后,靜止20 min,用分液漏斗分出下層碳酸鈉水相,上層有機(jī)相轉(zhuǎn)移到反應(yīng)瓶中。

      6)酸洗第一次:稱取120 g水,5 g鹽酸,轉(zhuǎn)移到三口瓶中,開加熱,保持內(nèi)溫大約70~80℃,攪拌10 min,測pH值為2~3,靜止30 min,下層有機(jī)相用燒杯收集,然后分出上層酸液。

      7)酸洗第二次:將有機(jī)相轉(zhuǎn)移到反應(yīng)瓶中,加入120 g水,3 g鹽酸,開加熱升溫到70~80℃,攪拌10 min,靜止30 min,放出下層有機(jī)相,稱重,質(zhì)量平均為180~200 g之間。

      8)按質(zhì)量比乙醇∶有機(jī)相= 0.7∶1,加入乙醇120~140 g,將物料全部加入1 L反應(yīng)瓶中,開加熱溶解,60℃全溶,然后降溫到10℃以下,抽濾,濾餅用冷乙醇沖洗1次。烘干、稱重,此步可以得到中間體二120~125 g(氣相含量大于95%)。

      3 中間體3的制備方法

      1)瓶中加入600 g去離子水,邊攪拌邊加入去離子膜氫氧化鈉65 g,加畢攪拌至溶清,降溫至室溫后停攪拌待用。

      2)加入500 g甲醇,加入250 g中間體二,用水浴降溫。

      3)待物料溶清后,滴入配制好的堿液,升溫至65℃保溫10 h。

      4)保溫完畢,開始減壓蒸除甲醇,最高溫度不得超過70℃。

      5)濃縮完成以后,加入鹽酸進(jìn)行調(diào)節(jié)。

      6)pH值大約在3~4,停止滴加,攪拌1 h,進(jìn)行抽濾,最后得類白色固體300 g左右。

      7)烘干物料溫度小于50℃,大約得到210~220 g物料。

      4 產(chǎn)品:粗品制備、精制

      1)加入甲基異丁基甲酮1000 g,抽畢,關(guān)閉真空打開釜口,靜置30 min,分出下層水層。投入中間體三130 g和碳酸鉀175 g。

      2)升溫至回流分水。分水時間大約6 h。

      3)等分水結(jié)束,加入中間體一。進(jìn)行回流反應(yīng),分水同時進(jìn)行。

      4)當(dāng)不再有水分出后,降溫至55~60℃,加入去離子水,靜置分層1 h,此時溫度大約在50℃附近。

      5)有機(jī)層減壓蒸除甲基異丁基甲酮,直至90℃基本無餾分出現(xiàn)為止,減壓進(jìn)行溶劑脫凈。

      6)稱取75 g鹽酸,用恒壓滴液漏斗慢慢滴入,控制內(nèi)溫為60~75℃之間,滴加到最后時,開始勤測pH值,控制pH值為3~4,開始重新開小水泵抽鹽酸帶入的水,抽大約30 g,停止抽水,抽水溫度控制在60~75℃之間。

      5 后處理工藝

      1)加入乙醇170 g,開加熱全部溶解后,撤加熱,用冰水降溫,降到5~10℃,抽濾,濾餅用少量冷酒精沖洗1次,烘干,稱重得到固體123 g。

      2)脫色:加粗品123 g,加活性炭9 g,乙醇加入150 g,加熱,攪拌回流20 min,回流完畢,趁熱抽濾活性炭,抽完的濾液迅速轉(zhuǎn)移到干凈的500 mL三口燒瓶中。

      3)將三口燒瓶開啟攪拌,讓其自然降溫到30℃,用冰浴降溫。降到5℃時抽濾,濾餅用少量冷乙醇沖洗一次。沖洗完,將抽濾干的物料轉(zhuǎn)移到濾紙上,放入烘箱中干燥,得到110 g產(chǎn)品,經(jīng)化驗分析,合格,入庫。整個產(chǎn)品的制備過程,工藝技術(shù)比較復(fù)雜,嚴(yán)禁,環(huán)環(huán)相扣,生產(chǎn)出來的產(chǎn)品,含量98%以上,符合產(chǎn)品的質(zhì)量要求。

      這條工藝路線的研制,極大地促進(jìn)了市場的戰(zhàn)略發(fā)展,有利于我們公司行業(yè)的轉(zhuǎn)型升級,由單純的香料生產(chǎn)向醫(yī)藥中間體類型轉(zhuǎn)變。

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