急性肝衰竭診治進(jìn)展

秦勇?黃圣杰?王金龍?田梓佑?徐靜波

【摘要】急性肝衰竭（ALF）進(jìn)展迅速，病死率高，目前尚無確定性治療方法。ALF表現(xiàn)為肝功能失調(diào)、凝血障礙、肝性腦病等，可迅速發(fā)生多器官功能衰竭。近年來，ALF在早期識(shí)別與評(píng)估、重癥加強(qiáng)治療、人工肝以及急診肝移植等方面取得了一定進(jìn)展，患者的生存率也有所提高。該文對(duì)ALF近年的診治進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

【關(guān)鍵詞】急性肝衰竭;預(yù)測(cè);加強(qiáng)治療;肝移植

Research progress on diagnosis and treatment of acute liver failure Qin Yong， Huang Shengjie， Wang Jinlong， Tian Ziyou， Xu Jingbo. Department of Emergency， Fuling Central Hospital of Chongqing， Chongqing 408000， China

Corresponding author， Wang Jinlong， E-mail： baloon9@ sina. com

【Abstract】Acute liver failure （ALF） progresses rapidly and yields high mortality rate. At present， no definitive treatment is available for ALF. The clinical manifestations of ALF include hepatic dysfunction， coagulopathy and encephalopathy etc.， which can rapidly cause multiple organ failure. During recent years， certain progress has been made in the early diagnosis and evaluation， intensive care treatment， artificial liver and emergent liver transplantation for ALF. The survival rate of patients with ALF has been significantly improved. In this article， research progresses on the diagnosis and treatment of ALF were reviewed.

【Key words】Acute liver failure;Prediction;Intensive care treatment;Liver transplantation

病毒性肝炎是我國(guó)主要的傳染病之一，2004至2012年我國(guó)病毒性肝炎占總傳染病數(shù)的24%。雖然近年來其發(fā)病率和病死率有所下降，但仍是我國(guó)衛(wèi)生防治的主要難題之一[1]。急性肝衰竭（ALF）是在出現(xiàn)肝臟疾病的最初征兆后迅速出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，這表明肝臟已經(jīng)遭受了嚴(yán)重的損害，其并發(fā)癥是肝性腦病和蛋白質(zhì)合成受損。2018年《肝衰竭診治指南》將肝衰竭分為：①ALF，急性起病，無基礎(chǔ)肝病史，2周內(nèi)出現(xiàn)Ⅱ度以上肝性腦病;②亞急性肝衰竭，起病較急，無基礎(chǔ)肝病史，2 ～ 26周出現(xiàn)肝衰竭的臨床表現(xiàn);③慢加急性（亞急性）肝衰竭，在慢性肝病基礎(chǔ)上，短期內(nèi)出現(xiàn)急性肝功能失代償和肝衰竭的臨床表現(xiàn);④慢性肝衰竭，在肝硬化基礎(chǔ)上，緩慢出現(xiàn)肝功能進(jìn)行性減退導(dǎo)致的以反復(fù)腹水和（或）肝性腦病等為主要表現(xiàn)的慢性肝功能失代償[2]。肝衰竭的疾病發(fā)展速度和患者本身合并的基礎(chǔ)疾病均為嚴(yán)重影響患者預(yù)后的重要因素。美國(guó)每年發(fā)生ALF近2000例，我國(guó)尚無確切統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。ALF病因有藥物損傷、肝炎病毒感染、自身免疫和肝臟低灌注等，還有約20%患者無明確病因[1]。ALF多發(fā)生于中青年患者，病死率可達(dá)80%以上，病情兇險(xiǎn)，救治困難。因?yàn)锳LF較為少見，缺乏大樣本循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，也很難進(jìn)行深入研究，目前尚未有規(guī)范的重癥加強(qiáng)治療方案。近年來，隨著重癥醫(yī)學(xué)水平的提高和急診肝移植技術(shù)的開展，ALF病死率有所下降，其中接受急診肝移植的ALF患者短期生存率可以達(dá)到65%以上[3]。

一、定 義

美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)（AASLD）最初于2002年提出了ALF的定義。此后于2011年根據(jù)新的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)對(duì)指南進(jìn)行了修改，但是其定義變化不大。我國(guó)于2005年根據(jù)AASLD的指南參考國(guó)情制訂出了相關(guān)指南，并提出了類似定義，此后分別于2012年和2018年進(jìn)行了修訂，但是ALF定義方面基本上沒有大的變化[2]。

根據(jù)AASLD的定義，ALF是肝功能的快速下降，其特征是在先前沒有肝病跡象的患者中出現(xiàn)黃疸和肝性腦病[3]。我國(guó)相關(guān)指南中，肝衰竭是多種因素引起的嚴(yán)重肝臟損害，導(dǎo)致合成、解毒、代謝和生物轉(zhuǎn)化功能嚴(yán)重障礙或失代償，出現(xiàn)以黃疸、凝血功能障礙、肝腎綜合征、肝性腦病、腹水等為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群[2]。

二、病因及發(fā)病機(jī)制

1. 病 因

ALF的病因很多。在美國(guó)和大部分發(fā)達(dá)國(guó)家，ALF的最常見原因是藥物引起的肝損傷，可導(dǎo)致ALF的藥物包括抗生素、抗癲癇藥、抗結(jié)核藥、NSAID以及部分草藥。在我國(guó)，病毒性肝炎是ALF的主要原因[4]。其中引起ALF的病毒包括甲型、乙型、丙型和戊型肝炎病毒，人巨細(xì)胞病毒，EB病毒，單純皰疹病毒，水痘帶狀皰疹病毒。重視疫苗接種和改進(jìn)的公共衛(wèi)生措施已降低了傳染性肝炎的發(fā)病率[5]。

2. 發(fā)病機(jī)制

ALF的病因不一，然而其導(dǎo)致肝衰竭的機(jī)制卻存在類似之處，即肝臟損害導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷或者死亡，其細(xì)胞死亡機(jī)制包括壞死、凋亡，壞死和凋亡可以同時(shí)存在，這可能是ALF的主要發(fā)病機(jī)制[2]。既往研究集中于內(nèi)毒素血癥及炎癥介質(zhì)，目前尚未得出有價(jià)值的共識(shí)，越來越多的研究提出“以免疫炎癥損傷為核心的二次打擊學(xué)說”，即在病毒、病原體、毒性因子等對(duì)肝細(xì)胞直接損傷的基礎(chǔ)上，通過腸源性內(nèi)毒素介導(dǎo)的“內(nèi)毒素→免疫機(jī)制→細(xì)胞因子風(fēng)暴”，產(chǎn)生過度、持久的免疫炎癥反應(yīng)，進(jìn)而對(duì)肝臟造成“二次打擊”，最終導(dǎo)致了肝衰竭[6]。其主要的病理生理表現(xiàn)為發(fā)病早期谷胱甘肽減少，導(dǎo)致細(xì)胞氧化性損傷，以及細(xì)胞結(jié)合和解毒能力的下降。因?yàn)楦胃杉?xì)胞主要集中于肝門部，當(dāng)這些部位受到損害時(shí)，將會(huì)嚴(yán)重影響肝細(xì)胞的再生。有研究表明，與其他部位相比，肝小葉的中央?yún)^(qū)更容易受到缺血性損害的影響。肝臟中央部位與肝門部的代謝狀態(tài)不同可能是導(dǎo)致其毒性反應(yīng)的位置及嚴(yán)重程度不同的原因。

三、疾病評(píng)估

ALF進(jìn)展迅速，病情兇險(xiǎn)，因此及時(shí)準(zhǔn)確地對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估就成為了治療的關(guān)鍵之一。從最初60年代Child和Turcote提出的Child-Turcote分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（后經(jīng)Pugh修訂為Child-Pugh分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)），到后來廣泛運(yùn)用的KCH及終末期肝病模型（MELD）標(biāo)準(zhǔn)、2012年提出的美國(guó)ALF研究組（ALFSG）標(biāo)準(zhǔn)、日本的新評(píng)分系統(tǒng)、印度的ALF早期動(dòng)態(tài)模型（ALFED）標(biāo)準(zhǔn)，國(guó)際醫(yī)學(xué)界對(duì)此進(jìn)行了長(zhǎng)期的研究以及驗(yàn)證。隨著對(duì)ALF的不斷認(rèn)識(shí)，歐洲肝病學(xué)會(huì)（EASL） 于2017年發(fā)布了 《急性（暴發(fā)性）肝衰竭治療實(shí)踐指南》;美國(guó)胃腸病學(xué)協(xié)會(huì)（AGA）發(fā)布了《急性肝衰竭的診斷和管理》，均對(duì)ALF的疾病評(píng)估提供了意見[3， 7]。我國(guó)的《肝衰竭診治指南（2018版）》進(jìn)一步為肝衰竭的疾病評(píng)估提供了細(xì)化的指導(dǎo)[2]。

1. Child-Pugh分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)

歷程半個(gè)多世紀(jì)，經(jīng)歷多次修改，目前Child-Pugh分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)是臨床評(píng)估肝硬化患者肝功能儲(chǔ)備、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后方面的最主要評(píng)價(jià)指標(biāo)。但是Child-Pugh分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)運(yùn)用于ALF也存在缺陷：針對(duì)腹水的主觀評(píng)價(jià)容易造成偏倚，且客觀指標(biāo)如白蛋白等并不能反映急性期病情變化，而且指標(biāo)是靜態(tài)的，缺乏動(dòng)態(tài)的監(jiān)測(cè)。目前很少將該標(biāo)準(zhǔn)用于ALF。

2. KCH標(biāo)準(zhǔn)

KCH標(biāo)準(zhǔn)于1989年主要根據(jù)藥物導(dǎo)致的肝衰竭所制定。該標(biāo)準(zhǔn)將ALF分為非乙酰氨基酚和乙酰氨基酚藥物性ALF，對(duì)于ALF有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，經(jīng)過了較多的臨床驗(yàn)證[8]。KCH標(biāo)準(zhǔn)考慮了病因?qū)︻A(yù)后的影響因素，特別針對(duì)乙酰氨基酚用藥所致的ALF具有良好的診斷價(jià)值，但是其靈敏度偏低，可能導(dǎo)致部分患者失去肝移植機(jī)會(huì)[9]。

3. MELD標(biāo)準(zhǔn)

MELD標(biāo)準(zhǔn)是2001年美國(guó)學(xué)者M(jìn)olinchoc和Kamath創(chuàng)立的用于判斷晚期肝功能預(yù)后的新模式，它由血清肌酐、膽紅素、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）和肝硬化病因這4項(xiàng)基本要素組成。此后的數(shù)年取得了較為廣泛的認(rèn)可，且有學(xué)者對(duì)其進(jìn)行了各種改良，其改良后的預(yù)測(cè)效果較原標(biāo)準(zhǔn)有所提高[8-10]。

4. 其他標(biāo)準(zhǔn)

鑒于新的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)及基礎(chǔ)研究的進(jìn)展，近期分別有了新的預(yù)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)，如美國(guó)ALF研究小組提出的ALFSG標(biāo)準(zhǔn)、日本學(xué)者Takafumi和Naiki等提出的基于統(tǒng)計(jì)分析的新評(píng)分系統(tǒng)、印度Ramesh等提出的ALFED標(biāo)準(zhǔn)[8， 11-12]。這些均尚待進(jìn)一步的臨床驗(yàn)證。

四、疾病特征及嚴(yán)重并發(fā)癥

ALF起病急，進(jìn)展快，常因肝功能迅速衰竭導(dǎo)致一系列嚴(yán)重并發(fā)癥，從而危及患者生命，因此患者往往需入住ICU，由有經(jīng)驗(yàn)的重癥醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行管理。ALF危及生命的嚴(yán)重并發(fā)癥通常表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面[11]。

1. 肝性腦病與顱內(nèi)高壓

肝性腦病是ALF的主要臨床特征，其后果的嚴(yán)重程度與繼發(fā)腦水腫及顱內(nèi)高壓有關(guān)。肝性腦病與高血氨癥可以導(dǎo)致腦細(xì)胞水腫，從而引起顱內(nèi)高壓，如果不及時(shí)治療可能很快發(fā)展為腦疝并致患者死亡[13]。

2. 感 染

因?yàn)楦喂δ苎杆賽夯癕ODS導(dǎo)致的免疫低下，重癥監(jiān)護(hù)治療所使用的各種有創(chuàng)監(jiān)測(cè)手段導(dǎo)致的解剖屏障破壞，以及腸源性細(xì)菌移位等多重因素的作用，ALF并發(fā)感染的可能性很高，一旦感染發(fā)生則可能迅速加重為重癥感染甚至感染性休克，進(jìn)一步加重患者病情，成為惡性循環(huán)[3，14]。

3. 凝血障礙及出血

幾乎所有的凝血因子都在肝臟合成，因此在ALF時(shí)，或多或少都存在凝血功能障礙。嚴(yán)重凝血功能障礙會(huì)使得患者自發(fā)性出血的機(jī)會(huì)增加，如消化道出血，腦出血等，同時(shí)也會(huì)增加有創(chuàng)操作的出血風(fēng)險(xiǎn)[14]。

4. 休克及腎衰竭

ALF所導(dǎo)致的休克因素多變甚至混雜，如出血及體液丟失可能導(dǎo)致低血容量性休克，腦病可能導(dǎo)致神經(jīng)源性休克，感染可能導(dǎo)致分布性休克。肝腎綜合征是腎衰竭的主要原因，然而休克造成的腎臟低灌注、膿毒癥造成的腎損傷也是腎衰竭的重要原因[3， 14]。

5. 代謝紊亂

高分解代謝及營(yíng)養(yǎng)障礙將會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的負(fù)氮平衡，應(yīng)急性高血糖是重癥患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，電解質(zhì)紊亂也是病程中隨時(shí)可能發(fā)生的并發(fā)癥。

五、治療方案

ALF疾病進(jìn)展迅速，累及全身多個(gè)器官和系統(tǒng)，病情復(fù)雜多變，因此及時(shí)動(dòng)態(tài)評(píng)估和干預(yù)非常重要，針對(duì)這一狀況就常見問題與其評(píng)估治療方案列舉如下，見表1[11]。

1.針對(duì)不同病因的特異治療

藥物中毒所導(dǎo)致的ALF需要及時(shí)停藥并促進(jìn)藥物排除，及時(shí)使用N-乙酰半胱氨酸治療，推薦靜脈用藥，因?yàn)榭诜幬锖苡锌赡芤蛭照系K影響治療效果，但是靜脈用藥可能出現(xiàn)過敏反應(yīng)及心律失常，對(duì)出現(xiàn)并發(fā)癥者可給予停藥處理或者抗組胺藥物治療[3]。毒菌中毒引起的ALF，在有效促進(jìn)毒物排除的基礎(chǔ)上，可早期給予利肝靈及大劑量的青霉素治療[14]。

與HBV相關(guān)的ALF應(yīng)首先進(jìn)行抗病毒藥物干預(yù)，經(jīng)過系統(tǒng)治療可以降低病毒載量。甲型肝炎病毒（HAV）和戊型肝炎病毒（HEV）導(dǎo)致的ALF可通過對(duì)機(jī)體增強(qiáng)免疫調(diào)節(jié)和支持等對(duì)癥處理進(jìn)行干預(yù)[15]。對(duì)已明確由皰疹病毒導(dǎo)致的ALF患者，應(yīng)給予加強(qiáng)抗病毒治療以減少移植后復(fù)發(fā)。

兒童代謝性肝病常見酪氨酸血癥、半乳糖血癥及線粒體功能失調(diào)，其缺乏有效針對(duì)性治療，往往需要肝臟移植手術(shù)。肝豆?fàn)詈俗冃允浅扇算~代謝障礙導(dǎo)致的代謝性肝病，采用降低血銅水平的治療可能有效，但是大多需要肝臟移植手術(shù)[16]。

肝靜脈急性梗阻或者布加綜合征通常需要通過肝內(nèi)門體分流術(shù)進(jìn)行緊急減壓以減少肝臟充血造成的一系列損傷。如果術(shù)后肝衰竭不能有效糾正則需要進(jìn)行緊急肝移植手術(shù)。值得注意的是布加綜合征經(jīng)常伴有血液的高凝狀態(tài)[17]。

妊娠合并急性脂肪肝目前發(fā)病機(jī)制尚不明確，其所致ALF病情極為兇險(xiǎn)，及時(shí)終止妊娠為目前有效治療方法[18]。缺血性肝炎過去常稱為休克肝，常繼發(fā)于低血壓休克，可導(dǎo)致中央分層損傷。因?yàn)樵谛菘藢?duì)機(jī)體造成嚴(yán)重打擊的基礎(chǔ)上發(fā)生，這種病理生理狀態(tài)往往很難逆轉(zhuǎn)。

2. 針對(duì)腦水腫及顱內(nèi)高壓的治療

ALF患者幾乎都伴有腦水腫及不同程度的顱內(nèi)高壓癥狀，這是導(dǎo)致患者死亡的主要原因之一。對(duì)于顱內(nèi)高壓患者的及時(shí)監(jiān)測(cè)和治療，是一項(xiàng)充滿挑戰(zhàn)性的工作，因?yàn)槿绻荒艿玫郊皶r(shí)的治療，這部分患者的病死率將超過90%[15， 19]。

有創(chuàng)顱內(nèi)壓監(jiān)測(cè)（ICP）可以客觀反映顱內(nèi)壓的變化。但是操作造成出血的機(jī)會(huì)較大（約10% ～ 20%），雖然大多出血較少，不會(huì)造成嚴(yán)重后果，但是鑒于患者大多合并有凝血功能障礙，還是應(yīng)給予重視。新鮮冰凍血漿可以補(bǔ)充大多數(shù)凝血因子，從而有效改善凝血功能，縮短INR，控制顱內(nèi)出血進(jìn)一步發(fā)展[20]。無創(chuàng)的經(jīng)顱多普勒超聲檢查可以了解腦組織腫脹及供血狀態(tài)，有一定輔助價(jià)值。

甘露醇是被普遍認(rèn)可的脫水降顱壓藥物，推薦在除腎衰竭患者外的ALF患者常規(guī)使用。高滲鹽水不會(huì)加重腎損害，可在患者腎功能不全情況下使用。亞低溫治療是控制高顱壓的重要治療手段，其作用機(jī)制可能是降低腦代謝及增加腦血流量，目標(biāo)體溫推薦在32 ～ 34℃[17]。但是該治療要求較高，應(yīng)嚴(yán)格遵循治療規(guī)范，建議在重癥單元給予規(guī)范鎮(zhèn)靜的情況下使用，同時(shí)需要密切預(yù)防心律失常、感染、高血糖等并發(fā)癥。其他控制顱內(nèi)壓升高的方法還有鎮(zhèn)靜、肌松治療，如巴比妥類、異丙酚等藥物的使用也取得了一定的療效。

3. 肝臟支持設(shè)備（人工肝）及肝臟移植手術(shù)

人工肝應(yīng)用于臨床尚不普遍，也沒有像腎臟替代和呼吸替代那樣取得共識(shí)，目前沒有多中心的、隨機(jī)研究支持使用人工肝可以改善ALF患者預(yù)后，但是人工肝可以清除血漿毒性物質(zhì)，改善臨床癥狀。常用的人工肝有分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)（MARS）和血漿分離及吸附系統(tǒng)（SEPAD）[21-24]。MARS已經(jīng)較多用于肝豆?fàn)詈俗冃詫?dǎo)致的ALF，可以通過降低血銅水平穩(wěn)定患者病情，有助患者等待肝移植[21， 25]。

六、預(yù) 后

采用可靠的評(píng)估模型早期評(píng)估患者預(yù)后，并確認(rèn)患者是否進(jìn)入肝移植等待序列是非常關(guān)鍵的。經(jīng)過積極常規(guī)治療效果仍欠佳的患者應(yīng)及時(shí)進(jìn)行肝移植手術(shù)。目前肝移植的方式分為3類：尸體供肝移植、活體供肝移植及輔助性肝臟移植手術(shù)。在兒童患者中活體肝移植已經(jīng)取得共識(shí)，但是成人患者中的應(yīng)用還存在爭(zhēng)議[26-28]。爭(zhēng)議的焦點(diǎn)在于是否存在充足的肝源供給及短期內(nèi)對(duì)于供體配型的評(píng)估。輔助性的肝移植理論上是完善的，可以避免異體肝移植的免疫抑制治療，但是目前尚存在較多的技術(shù)難題。另外ALF肝移植的成功率低于慢性肝病患者，同時(shí)ALF的病情進(jìn)展較快也使部分ALF的患者失去了肝移植治療的機(jī)會(huì)[29]。

七、結(jié) 語

綜上所述，ALF進(jìn)展快、病死率高且病因復(fù)雜，目前療效尚有待提高。早期識(shí)別、早期評(píng)估、早期治療非常重要，特別是藥物過量、中毒等情況需要早期清除毒物，及時(shí)進(jìn)入ICU治療可以早期開展多器官功能評(píng)估和支持。應(yīng)使用評(píng)估系統(tǒng)評(píng)估ALF患者預(yù)后，及時(shí)篩選患者進(jìn)入肝移植序列，進(jìn)行急診肝移植治療。肝臟支持系統(tǒng)需要進(jìn)一步提高其工藝水平，提高肝臟替代的能力并降低其并發(fā)癥，以延長(zhǎng)患者等待肝移植的時(shí)間。肝臟移植手術(shù)需要大力發(fā)展自身輔助性肝移植，這樣可使患者不受肝源短缺影響并免除術(shù)后的免疫抑制治療。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] 劉小暢， 趙婷， 趙志梅， 王競(jìng)冬， 劉鎵瑋， 易文， 楊凈思.中國(guó)居民病毒性肝炎流行趨勢(shì)分析.預(yù)防醫(yī)學(xué)，2018，30（5）：433-437.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)肝衰竭與人工肝學(xué)組，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)重型肝病與人工肝學(xué)組. 肝衰竭診治指南（2018年版）.中華肝臟病雜志，2019，35（1）：18-26.

[3] European Association for the Study of the Liver; Clinical practice guidelines panel， Wendon J; Panel members， Cordoba J， Dhawan A， Larsen FS， Manns M， Samuel D， Simpson KJ， Yaron I; EASL Governing Board representative， Bernardi M. EASL Clinical Practical Guidelines on the management of acute （fulminant） liver failure. J Hepatol， 2017， 66（5）：1047-1081.

[4] 盛秋菊，韓超，丁洋，竇曉光.慢性乙型肝炎抗病毒治療與疾病長(zhǎng)期預(yù)后：慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）更新要點(diǎn)解讀.中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志，2020，40（6）：441-445.

[5] Kandiah PA， Olson JC， Subramanian RM. Emerging strategies for the treatment of patients with acute hepatic failure. Curr Opin Crit Care， 2016， 22（2）：142-151.

[6] 王挺帥，王娜，張榮臻，王明剛，黃少東，馬玉珍，吳聰，毛德文.免疫反應(yīng)與炎癥損傷在肝衰竭發(fā)病機(jī)制中的作用.臨床肝膽病雜志，2020，36（6）：1415-1419.

[7] Flamm SL， Yang YX， Singh S， Falck-Ytter YT; AGA Institute Clinical Guidelines Committee. American gastroenterological association institute guidelines for the diagnosis and management of acute liver failure. Gastroenterology， 2017， 152（3）：644-647.

[8] Bernal W， Williams R. Beyond KCH selection and options in acute liver failure. Hepatol Int， 2018， 12（3）：204-213.

[9] 李爽，陳煜.急性肝衰竭病情嚴(yán)重程度評(píng)估.實(shí)用肝臟病雜志，2017，20（1）：17-20.

[10] 徐小元， 丁惠國(guó)， 李文剛， 賈繼東， 魏來， 段鐘平， 劉玉蘭，令狐恩強(qiáng)， 莊輝.肝硬化肝性腦病診療指南.中華內(nèi)科雜志，2018，57（10）：705-718.

[11] Bernal W， Wendon J. Acute liver failure. N Engl J Med， 2013， 369（26）：2525-2534.

[12] Davenport A， Sheikh MF， Lamb E， Agarwal B， Jalan R. Acute kidney injury in acute-on-chronic liver failure： where does hepatorenal syndrome fit？ Kidney Int， 2017， 92（5）：1058-1070.

[13] Rajajee V， Fontana RJ， Courey AJ， Patil PG. Protocol based invasive intracranial pressure monitoring in acute liver failure： feasibility， safety and impact on management. Crit Care， 2017， 21（1）：178.

[14] Yarema TC， Marshall CT， Cucina A S， Dodge H， Imhoff B， Judy J， Peterson J. Acute Liver failure： current evidence-based management for ICU care. ICU Direct， 2012， 3（3）：116-124.

[15] Ichai P， Laurent-Bellue A， Saliba F， Moreau D， Besch C， Francoz C， Valeyrie-Allanore L， Bretagne SR， Boudon M， Antonini TM， Artru F， Pittau G， Roux O， Azoulay D， Levesque E， Durand F， Guettier C， Samuel D. Acute liver failure/injury related to drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms： outcomes and prognostic factors. Transplantation， 2017， 101（8）：1830-1837.

[16] Podoll AS， DeGolovine A， Finkel KW. Liver support systems： a review. ASAIO J， 2012， 8（5）：443-449.

[17] Vaquero J. Therapeutic hypothermia in the management of acute liver failure. Neurochem Int，2012，60（7）：723-735.

[18] Jin H， Zhao Y， Zhang X， Wang B， Liu P. Case-fatality risk of pregnant women with acute viral hepatitis type E： a systematic review and meta-analysis. Epidemiol Infect， 2016， 144（10）：2098-2106.

[19] Gluud LL， Vilstrup H， Morgan MY. Nonabsorbable disacc-harides for hepatic encephalopathy： a systematic review and meta-analysis. Hepatology， 2016， 64（3）：908-922.

[20] Trovato FM， Rabinowich L， McPhail MJW. Update on the mana-gement of acute liver failure. Curr Opin Crit Care， 2019， 25（2）：157-164.

[21] Karvellas CJ， Todd Stravitz R， Battenhouse H， Lee WM， Schilsky ML; US Acute Liver Failure Study Group. Therapeutic hypothermia in acute liver failure： a multicenter retrospective cohort analysis. Liver Transpl， 2015， 21（1）：4-12.

[22] García Martínez JJ， Bendjelid K. Artificial liver support systems： what is new over the last decade？ Ann Intensive Care， 2018， 8（1）：109.

[23] Olson JC. Intensive care management of patients with cirrhosis. Curr Treat Options Gastroenterol， 2018，16（2）：241-252.

[24] Tomescu D， Popescu M， Biancofiore G. Liver transplantation for acute-on-chronic liver failure. Best Pract Res Clin Anaesthesiol， 2020， 34（1）：25-33.

[25] Rabinowich L， Wendon J， Bernal W， Shibolet O. Clinical management of acute liver failure： results of an international multi-center survey. World J Gastroenterol， 2016， 22（33）：7595-7603.

[26] Khan R， Koppe S. Modern management of acute liver failure. Gastroenterol Clin North Am， 2018， 47（2）：313-326.

[27] 王駿成，勞向明.HBV相關(guān)肝癌TACE術(shù)后HBV DNA及肝功能變化的研究進(jìn)展. 新醫(yī)學(xué)， 2016， 47（5）：290-294.

[28] 徐曼曼，孔明，曹影影，劉芳，韓濤，段鐘平，陳煜.慢加急性肝衰竭分型新視點(diǎn)：基于臨床轉(zhuǎn)歸的動(dòng)態(tài)分型新標(biāo)準(zhǔn).中華肝臟病雜志，2020，28（4）：319-325.

[29] Mindikoglu AL， Pappas SC. New developments in hepatorenal syndrome. Clin Gastroenterol Hepatol， 2018， 16（2）：162-177.e1.

（收稿日期：2020-06-29）

（本文編輯：林燕薇）