呂文倩 陸 進
1.蚌埠醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院藥劑科,安徽蚌埠 233040;2.蚌埠醫(yī)學院組織移植安徽省重點實驗室,安徽蚌埠 233003
卵巢癌(ovarian cancer,OV)是婦科惡性腫瘤死亡的主要原因。雖然早期發(fā)現(xiàn)和早治療對患者預(yù)后較好,但絕大部分患者被診斷出已屬晚期,5年生存率低于40%[1]。卵巢癌易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移,而且對傳統(tǒng)治療方法產(chǎn)生耐受[2]。因此,必須研究一種集診斷和治療于一體的新方法,才能更好的預(yù)防、診斷和治療卵巢癌,降低卵巢癌患者死亡率,提高生存質(zhì)量。
PXDN(Peroxidasin)一種含血紅素的過氧化物酶,位于細胞外基質(zhì),參與細胞外基質(zhì)的形成[3]。因此,有研究報道PXDN可能參與上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程,在腫瘤的形成過程中發(fā)揮重要作用[4]。學者研究發(fā)現(xiàn)PXDN在卵巢癌高表達,并且對患者生存預(yù)后不利,但PXDN高表達的卵巢癌患者對吉西他濱(Gemcitabine)化療藥物的療效少有報道[5]。因此,研究分析吉西他濱治療PXDN高表達卵巢癌患者的生存預(yù)后情況,為臨床提供診斷和治療依據(jù)。
PXDN在卵巢癌組織中的表達情況分析利用Tumorsurvival(http://tumorsurvival.org/index.html)數(shù)據(jù)庫;PXDN以及吉西他濱(Gemcitabine)治療PXDN高表達組的卵巢癌患者總體生存(Overall survival,OS)和無進展生存(Progressionfree survival,PFS)分析采用Kaplan-Meier Plotter(http://kmplot.com/analysis/)數(shù)據(jù)庫。兩個數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)均來自TCGA,數(shù)據(jù)來源一致。此外,數(shù)據(jù)庫的樣本量大,標準化程度和可信度高,結(jié)果經(jīng)過實驗和臨床驗證,可信度高。但是,由于檢測技術(shù)、地域以及種族差異,可能存在一定的誤差,還需具體對待。
1.2.1 Tumorsurvival數(shù)據(jù)庫分析方法 (1)選擇卵巢癌數(shù)據(jù)集:TCGA-OV;(2)輸入基因型號:PXDN;(3)選擇PXDN在OV組織中的表達圖。
1.2.2 Kaplan-Meier Plotter數(shù)據(jù)庫分析方法 (1)選擇卵巢癌數(shù)據(jù)集:OV;(2)輸入基因型號:PXDN;(3)選擇生存分析類型:OS/PFS以及OS-Gemcitabine/PFS-Gemcitabine;(4)下載相應(yīng)的生存曲線圖。
采用雙側(cè)T檢驗分析PXDN在高低表達兩組數(shù)據(jù)間的差異;Kaplan-Meier在線工具繪制PXDN在高低表達患者中的生存曲線,Log-rank檢驗比較PXDN低表達和高表達患者的生存差異,P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。
分析結(jié)果顯示PXDN在卵巢癌組織比癌旁組織表達增高,見圖1。
圖1 PXDN在卵巢癌組織中的表達
PXDN在卵巢癌組織中高表達,顯著縮短卵巢癌患者的OS和PFS,不利于卵巢癌患者的OS和PFS,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見圖2。
圖2 PXDN表達與卵巢患者的OS和PFS的關(guān)系(左:OS;右:PFS)
吉西他濱用于治療PXDN高表達的卵巢癌患者,對延長患者的OS無顯著作用(P>0.05),但可顯著延長患者的PFS(P<0.05),見圖3。
圖3 吉西他濱治療PXDN高表達卵巢癌患者的療效(左:OS;右:PFS)
卵巢癌因其惡性度高,首選手術(shù)和術(shù)后聯(lián)合化療。目前,治療卵巢癌的一線化療藥物是紫杉醇與鉑類藥物,但是聯(lián)合方案的毒副作用大,而且易導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā),治療效果不佳,基本上已被舍棄[6-8]。因此,目前急需要尋找一種治療效果好、毒副作用少和不良反應(yīng)小的化療藥物。有學者臨床研究發(fā)現(xiàn)[9]注射用鹽酸吉西他濱可逆轉(zhuǎn)卵巢癌對多種化療藥物的耐藥性,而且不良反應(yīng)少,還可與其他化療藥物聯(lián)合應(yīng)用于卵巢癌的治療,在臨床得到廣泛應(yīng)用。
吉西他濱是阿糖胞苷類似物,目前已經(jīng)成為抗腫瘤治療的焦點。其主要對腫瘤細胞DNA合成期和G1期起作用[10],臨床上已經(jīng)用于治療胰腺癌、非小細胞肺癌以及乳腺癌[11-13],且吉西他濱可與其他化療藥物聯(lián)合用于治療多種晚期復(fù)發(fā)性腫瘤,效果顯著。
研究發(fā)現(xiàn),PXDN在卵巢癌中表達增高,并且明顯縮短卵巢癌患者的總體生存和無進展生存,不利于卵巢癌患者的總體生存和無進展生存,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。有學者研究發(fā)現(xiàn)[5],通過敲除卵巢癌HEY細胞中PXDN,可顯著抑制卵巢癌細胞增殖、侵襲和遷移,而且使得PI3K/Akt信號通路中的幾種關(guān)鍵蛋白磷酸化的表達水平明顯減少;而PI3K/Akt信號通路的激活被認為是調(diào)節(jié)癌細胞增殖的關(guān)鍵信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,在癌細胞的分化、轉(zhuǎn)移和侵襲過程中起到重要作用。因此,可以推斷PXDN可能通過調(diào)節(jié)卵巢癌細胞的活性來促進增殖。所以,PXDN可能在卵巢癌的發(fā)生發(fā)展及轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要的作用,是一種癌基因,可成為卵巢癌治療的靶基因。
吉西他濱治療PXDN高表達的卵巢癌患者,對其總體生存預(yù)后起到一定的作用,但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),而對其無進展生存差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),可明顯延長卵巢癌患者的無進展生存期。這一結(jié)果說明吉西他濱對延長卵巢癌患者的無進展生存是有利的。有文獻報道吉西他濱與其他化療藥物(長春瑞濱、奧沙利鉑、紫衫醇以及奈達鉑等)聯(lián)合應(yīng)用可顯著延長卵巢癌患者的總體生存預(yù)后[14-17]。此外,有學者[18]通過動物實驗研究發(fā)現(xiàn)吉西他濱可提高小鼠抗腫瘤免疫能力,降低腫瘤細胞活性,并認為吉西他濱可作為卵巢癌免疫治療干預(yù)措施。因此,吉西他濱可能是通過提高卵巢癌患者的抗腫瘤免疫能力,從而提高患者的無進展生存預(yù)后。
總之,通過分析發(fā)現(xiàn)吉西他濱對延長PXDN高表達卵巢癌患者的無進展生存預(yù)后有利,PXDN可能是卵巢癌基因治療的靶點。但是,這只是一種分析結(jié)果,還需要臨床驗證,以便更準確的為臨床提供指導(dǎo)。