炎癥性腸病（IBD）中腸道微生物基因組學(xué)和代謝組學(xué)研究進(jìn)展

魯佩璇　吳亮

摘 要：腸道內(nèi)微生物種群與炎癥性腸病發(fā)生和治療效果關(guān)系密切。腸道中的粘附于上皮細(xì)胞表面的細(xì)菌可以調(diào)控宿主T淋巴細(xì)胞，并影響機(jī)體免疫功能。此外，腸道微生物的某些發(fā)酵產(chǎn)物如短鏈脂肪酸和鞘磷脂等產(chǎn)物也可以發(fā)揮調(diào)控宿主免疫力的功能。近年來(lái)，隨著宏基因組學(xué)技術(shù)和和微生物代謝組學(xué)技術(shù)的發(fā)展，使得我們有可能深入研究腸道微生物在IBD中所扮演的角色，為臨床治療IBD疾病提供理論支持。

腸道微生物在人類健康中扮演重要的色，可以影響宿主各種免疫細(xì)胞的分化成熟以及固有層淋巴細(xì)胞的應(yīng)答，抵抗腸道中病原微生物的定植等。而腸道微生物種群的變化可能會(huì)影響腸道黏膜細(xì)胞神經(jīng)遞質(zhì)合成，并直接影響腸道內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)和黏膜免疫屏障功能，以及先天和適應(yīng)性免疫應(yīng)答。大量研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物可以通過其代謝產(chǎn)物影響多種疾病，包括IBD、動(dòng)脈粥樣硬化、哮喘和1型糖尿病等，但目前大部分疾病與腸道微生物之間的關(guān)系仍未完全明晰。

IBD包括克羅恩?。–D）和潰瘍性結(jié)腸炎（UC），是目前研究最多的一種與腸道微生物相關(guān)的疾病?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)IBD疾病的代謝中至少有200個(gè)與免疫學(xué)通路有關(guān)的關(guān)鍵檢查點(diǎn)，包括天然的免疫、免疫應(yīng)答和自噬。自上世紀(jì)50年代開始，IBD西方國(guó)家中的發(fā)病率急劇升高，90年代后IBD的發(fā)病率已經(jīng)趨于穩(wěn)定，但整個(gè)病人數(shù)量仍很高，在西方國(guó)家的發(fā)病率高于0.3%。此外，逐漸西方化和城市化的新近工業(yè)化國(guó)家的IBD發(fā)病率也在逐年提高。這表明IBD的發(fā)生除與宿主遺傳基因相關(guān)外還有個(gè)人生活習(xí)慣密切相關(guān)。環(huán)境和腸道微生物能夠調(diào)控宿主免疫應(yīng)答并直接影響IBD的發(fā)生和發(fā)展?；颊邆€(gè)人體重指數(shù)、血糖水平、高密度脂蛋白以及膽固醇等對(duì)腸道微生物種群的塑造也發(fā)揮著不可忽略的作用。

其他影響IBD疾病發(fā)展的特定因素包括吸煙、飲食、藥物治療、生物鐘和壓力。尤其是兒童時(shí)期長(zhǎng)期使用抗生素會(huì)顯著增加IBD的發(fā)病率。并且上述影響因素與CD和UC的關(guān)系并不相同，表明IBD的發(fā)病機(jī)制我們并未完全了解。除此以外，腸道微生物的變化也影響著IBD的易感性。童年時(shí)期的生活環(huán)境過于潔凈，或經(jīng)常使用抗生素會(huì)造成與微生物接觸的缺失，直接影響到免疫系統(tǒng)的發(fā)育和成熟，即衛(wèi)生假說理論。研究表明將無(wú)菌條件下生長(zhǎng)的小鼠糞便移植入正常生長(zhǎng)的健康小鼠腸道內(nèi)，可導(dǎo)致小鼠結(jié)腸炎癥狀。進(jìn)一步證實(shí)腸道菌群可以影響IBD的發(fā)生和發(fā)展。

目前認(rèn)為IBD發(fā)生的本質(zhì)是由于基因易感宿主對(duì)其腸道中共生菌作出的異常免疫應(yīng)答而導(dǎo)致宿主微生態(tài)失衡所引起的。腸道菌和宿主的共生關(guān)系是以腸黏膜屏障為基礎(chǔ)的，該屏障是由腸上皮細(xì)胞之間緊密連接組成的一種含有微生物的物理屏障。另外腸道微生物分泌的各種抗菌肽，以及腸黏膜組織中潘氏細(xì)胞分泌的防御素、杯狀細(xì)胞和其他的上皮細(xì)胞維持的抵御病原微生物入侵的化學(xué)屏障同樣發(fā)揮重要作用。上述物質(zhì)的中，由腸道黏膜上皮細(xì)胞分泌的sIgA對(duì)于維持腸道微生態(tài)的穩(wěn)態(tài)具有決定性作用。sIgA與各類病原微生物具有高親和力，可以通過與樹突細(xì)胞上的C-型凝集素受體SIGNR1結(jié)合迅速調(diào)節(jié)抗炎反應(yīng)，并進(jìn)一步激活Treg細(xì)胞來(lái)誘導(dǎo)免疫耐受以免發(fā)生免疫過激反應(yīng)，因此sIgA抗體在自身免疫性疾病和各種炎癥性疾病中扮演重要角色，可以有效地防止正常組織免疫損傷的發(fā)生。

此外，腸道菌群的某些代謝產(chǎn)物也可以影響IBD的發(fā)生和發(fā)展。腸道菌群的代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸（SCFAs）是一種重要免疫調(diào)控物，可以調(diào)控Treg細(xì)胞活化并促進(jìn)腸道黏膜杯狀細(xì)胞分泌黏液以維持屏障功能。SCFAs通過黏膜上皮細(xì)胞中G蛋白偶聯(lián)受體啟動(dòng)細(xì)胞各種趨化因子和細(xì)胞因子分泌。由消化鏈球菌屬和腸道共生的產(chǎn)芽孢梭狀芽孢桿菌分泌的吲哚丙烯酸（IA），IA可以減輕腸道黏膜的炎癥反應(yīng)。通過對(duì)IBD患者腸道菌群宏基因組分析發(fā)現(xiàn)，與IA生物合成相關(guān)基因出現(xiàn)明顯減少，這可能是導(dǎo)致了腸道微生態(tài)功能紊亂，色氨酸生成量減少，SCFA合成水平降低，最終導(dǎo)致黏膜屏障損傷，引起IBD的不良反應(yīng)。

目前關(guān)于宿主-微生物之間的調(diào)節(jié)機(jī)制尚不完全明晰。許多大樣本多中心的關(guān)于IBD發(fā)病機(jī)制以及與腸道微生物的研究相繼展開。IBD是一種涉及宿主、微生物和環(huán)境因素的復(fù)雜疾病。采用多學(xué)科方法，將遺傳危險(xiǎn)因素、微生物和微生物代謝物與改變的免疫反應(yīng)和上皮細(xì)胞功能聯(lián)系起來(lái)，對(duì)于充分了解疾病中宿主微生物群相互作用的潛在機(jī)制至關(guān)重要。

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