氯沙坦鉀生產(chǎn)過程中亞硝胺類基因毒性雜質(zhì)控制技術(shù)的產(chǎn)業(yè)化研究

摘 要：[目的]改進(jìn)氯沙坦鉀生產(chǎn)工藝，有效控制或避免產(chǎn)品中存在亞硝胺類基因毒性雜質(zhì)的嚴(yán)重風(fēng)險，提高產(chǎn)品質(zhì)量，實現(xiàn)產(chǎn)品安全可控。[方法]以2-丁基-4-氯-5-（羥甲基）-1-{[（2'-氰基）聯(lián)苯基-4-基]甲基}咪唑（I）為原料，與三乙胺鹽酸鹽和疊氮鈉在甲苯中反應(yīng)，開發(fā)產(chǎn)業(yè)化新技術(shù);以二氯甲烷萃取，替代亞硝酸鈉使用，避免產(chǎn)品中存在亞硝胺類基因毒性雜質(zhì)的嚴(yán)重風(fēng)險。[結(jié)果]原料、溶劑替代，合成過程避亞硝酸鈉使用，避免產(chǎn)品中存在亞硝胺類基因毒性雜質(zhì)的嚴(yán)重風(fēng)險，簡化操作，提高收率，氯沙坦鉀總收率達(dá)到89.3%。[結(jié)論]該方法反應(yīng)條件溫和、操作安全、收率高，有效控制或避免產(chǎn)品中存在亞硝胺類基因毒性雜質(zhì)的嚴(yán)重風(fēng)險。

關(guān)鍵詞：氯沙坦鉀;二氯甲烷萃取替代亞硝酸鈉;有效避開亞硝胺類基因毒性雜質(zhì)

氯沙坦鉀（III）（或譯名：洛沙坦鉀、絡(luò)沙坦鉀，losartan

potassium，化學(xué)名：2-丁基-4-氯-5-（羥甲基）-1-{[2'-（1H-四氮唑-5-基）聯(lián)苯-4-基]甲基}咪唑鉀，商品名：Cozaar（科素亞），藥效成份氯沙坦（II）（或譯名：洛沙坦、絡(luò)沙坦、losartan）（如圖1）。該藥首個上市的非肽類血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，具有降壓作用顯著、服藥方便、對腎功能影響小等優(yōu)點，同時也無緩激肽增量所致的咳嗽等不良反應(yīng)，能逆轉(zhuǎn)左心室肥厚，同時促進(jìn)尿酸排泄，使血清尿酸顯著減少，對入體循環(huán)系統(tǒng)具有很好的保護(hù)機(jī)制，氯沙坦鉀對Ⅱ糖尿病腎病人有良好作用，用藥后可明顯減少惡性腎病的發(fā)生，免除患者透析或腎臟移植的痛苦，是抗高血壓的一線用藥。

本品由美國杜邦和默克聯(lián)合公司開發(fā)，1994年11月在瑞典獲準(zhǔn)上市（科素亞，cozaar），1995年4月14日獲美國FDA批準(zhǔn)，在許多國家上市治療高血壓，銷勢強(qiáng)勁，1996年世界性銷售額為3.39億美元，2000年高達(dá)17.15億美元，排名第21位;2002年前移到第18位，銷售業(yè)績?yōu)?1.9億美元，進(jìn)入2007年后，氯沙坦鉀上升到24.86億美元，在全球“沙坦類”藥物中雄居榜首。氯沙坦鉀（科素亞，cozaar）及氯沙坦鉀/雙氫克尿噻（海捷亞，Hyzaar）復(fù)方片劑于1996年12月25日得到我國行政保護(hù)，由杭州默沙有限公司申請，目前國內(nèi)該產(chǎn)品市場主要由其占有。原研藥已于2010年11月過專利保護(hù)期，新的仿制藥將迅速增加。2010年美國FDA又新批準(zhǔn)了氯沙坦鉀與氫氯噻嗪的新復(fù)方制劑。

2018年，因纈沙坦藥品中出現(xiàn)了亞硝胺類基毒雜質(zhì)，并在其他沙坦類藥品也發(fā)現(xiàn)了此類雜質(zhì)。這引發(fā)了全球?qū)ι程诡愃幬锎嬖趤喯醢奉惢倦s質(zhì)的警惕和關(guān)注，歐洲藥品管理局（EMA）要求全球生產(chǎn)原料藥的公司在6個月內(nèi)完原料藥亞硝胺類基毒雜質(zhì)的評估?；趯喯醢奉惢倦s質(zhì)的風(fēng)險控制，對目前公司生產(chǎn)的氯沙坦工藝進(jìn)行優(yōu)化，以確保優(yōu)化后的工藝可以控制亞硝胺類基毒雜質(zhì)的產(chǎn)生，顯得極為重要和迫切。

1 實驗內(nèi)容

1.1 實驗儀器及試劑

氯沙坦鉀合成中所要用到的儀器包括：安捷倫液相色譜儀1210、氣相色譜儀6890，梅特勒水份滴定儀等。氯沙坦鉀合成中所要用到的試劑包括：2-丁基-4-氯-5-（羥甲基）-1-{[（2'-氰基）聯(lián)苯基-4-基]甲基}咪唑（I）、三乙胺鹽酸鹽、疊氮鈉、甲苯、二氯甲烷和氫氧化鉀等。

1.2 試驗方法

向500mL四口燒瓶中加入80mL甲苯、15gN-甲基吡咯烷酮、16g疊氮化鈉攪拌均勻后，加入30g三乙胺鹽酸鹽和33g2-丁基-4-氯-5-（羥甲基）-1-{[（2'-氰基）聯(lián)苯基-4-基]甲基}咪唑，升溫至100℃并在此溫度下攪拌反應(yīng)3-4h，檢測2-丁基-4-氯-5-（羥甲基）-1-{[（2'-氰基）聯(lián)苯基-4-基]甲基}咪唑含量至2%以下，降至30-40℃，再滴加30%氫氧化納溶液調(diào)節(jié)pH值至12-13，緩慢升溫到70℃，進(jìn)行減壓蒸餾，同時向燒瓶中補(bǔ)充餾出液等體積純化水，直至蒸出80%以上乙腈后，降溫至20-25℃，加入100mL二氯甲烷，攪拌半小時，靜置分層，分離出水相，取有機(jī)相，加入1g活性炭吸附水份，過濾蒸餾，干燥得到30g氯沙坦酸（Ⅱ）。向500mL四口燒瓶中加入21.1g（0.1mol）的氯沙坦酸（Ⅱ）和95mL的乙醇，一邊攪拌一邊將其加熱至50±2℃，到達(dá)溫度后再滴加50%g氫氧化鉀溶液調(diào)節(jié)pH=10-11，pH合格后控制溫度在50±2℃，繼續(xù)攪拌4h。將反應(yīng)液中加入1g活性炭，升溫至70±5℃，保濕攪拌0.5-1h，趁熱過濾，收集濾液。在濾液中加入50mL乙醇，控制溫度≦75℃，常壓蒸餾，蒸至有固體析出停止蒸餾?？刂品磻?yīng)溫度70-75℃，再向燒瓶中加入22mL正庚烷，常壓蒸出50mL餾出液，檢測殘液中的水分≦1%，若水份不合格，再次向殘液中加入22mL正庚烷，再蒸餾檢測水分，重復(fù)多次直接水分合格為止。向燒瓶中反應(yīng)液中加入15mL正庚烷，在氮氣保護(hù)下，1-2h內(nèi)將溫至15-20℃，保濕攪拌后靜置分層，過濾，濾餅用正庚烷淋洗，濕品控制溫度≦35℃，減壓干燥，得到白色或類白色固體20.5g，氯沙坦鉀含量99.8%，摩爾收率89.3%。

2 結(jié)果分析

相比于文獻(xiàn)報道的工藝中原料I與三乙胺鹽酸鹽和疊氮鈉在甲苯中反應(yīng)后，對反應(yīng)液進(jìn)行后處理時，加入亞硝酸鈉以破壞反應(yīng)液中過量的毒性原料疊氮化物，亞硝酸鈉會與產(chǎn)品起反應(yīng)產(chǎn)生亞硝胺類基因毒性雜質(zhì)，對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重風(fēng)險。相比于文獻(xiàn)報道的工藝，本次創(chuàng)新工藝中對反應(yīng)液進(jìn)行后處理時通過二氯甲烷萃取的方式把產(chǎn)品萃取出來。疊氮化鈉等毒性雜質(zhì)留于水相而不進(jìn)入產(chǎn)品層中，不再需要亞硝酸鈉進(jìn)行破壞疊氮化鈉，避免了產(chǎn)品中混入亞硝胺類基因毒性雜質(zhì)的嚴(yán)重風(fēng)險，保證了產(chǎn)品的質(zhì)量。

3 結(jié)論

從氯沙坦鉀的整個合成過程來分析，如果以2-丁基-4-氯-5-（羥甲基）-1-{[（2'-氰基）聯(lián)苯基-4-基]甲基}咪唑（I）為原料，與三乙胺鹽酸鹽和疊氮鈉在甲苯中反應(yīng);分離出有機(jī)層;水層中的產(chǎn)品使用二氯甲烷進(jìn)行萃取，將疊氮化鈉殘留在水層，二氯甲烷中的產(chǎn)品加堿液分層，收集到的液體加還原劑;用酸調(diào)節(jié)得到氯沙坦酸（II），再與KOH在異丙醇中經(jīng)成鹽反應(yīng)得到氯沙坦鉀（III），其產(chǎn)品的總收率可保持在89%以上。此外，與現(xiàn)有方法相比優(yōu)化后的加工技術(shù)可以對原料、溶劑替代，合成過程避開亞硝酸鈉使用，有效控制或避免產(chǎn)品中存在亞硝胺類基因毒性雜質(zhì)的嚴(yán)重風(fēng)險。簡化操作，提高收率，氯沙坦鉀總收率達(dá)到89.3%。

作者簡介：

廖騰火生（1984- ），男，漢族，籍貫：福建省龍巖市，大學(xué)本科，工程師，研究方向：化學(xué)合成。