雷西納德新技術(shù)產(chǎn)業(yè)化研究

摘 要：[目的]開(kāi)發(fā)雷西納德的產(chǎn)業(yè)化新技術(shù)，簡(jiǎn)化操作，實(shí)現(xiàn)清潔生產(chǎn)。[方法]以1-溴代萘、環(huán)丙基溴化鎂格式試劑為起始原料，開(kāi)發(fā)產(chǎn)業(yè)化新技術(shù)。[結(jié)果]原料、溶劑、合成方法安全性提高、環(huán)境影響減小，簡(jiǎn)化操作，提高收率。[結(jié)論]該方法反應(yīng)條件溫和、操作安全、環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)小，收率高，可作為雷西納德產(chǎn)業(yè)化新技術(shù)開(kāi)發(fā)應(yīng)用。

關(guān)鍵詞：雷西納德;清潔生產(chǎn)

Lesinurad譯名為雷西納德，代號(hào)READ-594，化學(xué)名為，該藥由美國(guó)Aresd Biosciences公司首先研制，2012年被阿斯利康公司收購(gòu)后繼續(xù)研發(fā)，于2015年12月22日獲美國(guó)藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，商品名為Zurampic?。LESU是全球首個(gè)獲得批準(zhǔn)的尿酸選擇性重吸收轉(zhuǎn)運(yùn)子I（Uric reabsorption transport I，URATI）抑制藥，用于輔助治療HUA相關(guān)的痛風(fēng)，與黃嘌呤氧化酶抑制藥別嘌呤醇或非布司他聯(lián)用，可增加用藥的安全性，療效更加。截至去年8月，只有雷西納德的原研進(jìn)口公司阿斯利康向CDE申報(bào)臨床。并未有國(guó)內(nèi)廠(chǎng)家申報(bào)3.1類(lèi)仿制。而國(guó)內(nèi)痛風(fēng)市場(chǎng)潛力巨大，亟需新品種上市。因此，雷西納德的仿制開(kāi)發(fā)有著可觀(guān)的市場(chǎng)前景。

雷西納德的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

在中國(guó)，雷西納德至今只有1家進(jìn)口（原研公司阿斯利康及旗下的Ardea Biosciences公司），申報(bào)臨川，目前已制證完畢，已發(fā)批件，至今沒(méi)有國(guó)內(nèi)廠(chǎng)家申報(bào)3.1類(lèi)仿制。

原研公司針對(duì)該藥物進(jìn)行了化合物、結(jié)構(gòu)類(lèi)似物、鹽、晶型、制備方法和治療方法進(jìn)行了專(zhuān)利布局。其中授權(quán)的專(zhuān)利技術(shù)主題有：化合物、結(jié)構(gòu)類(lèi)似物、鹽和晶型。針對(duì)雷西納德，除原研公司進(jìn)行申請(qǐng)專(zhuān)利外，其他專(zhuān)利申請(qǐng)的公司大部分是中國(guó)國(guó)內(nèi)的公司或個(gè)人，只有少量的美國(guó)公司進(jìn)行了專(zhuān)利申請(qǐng)，其關(guān)注的還是聯(lián)合用藥。因此，從專(zhuān)利公開(kāi)的內(nèi)容看，中國(guó)公司是該藥物開(kāi)發(fā)的主力軍。

合成雷西納德的關(guān)鍵點(diǎn)是三唑環(huán)的合成及溴原子的引入。本項(xiàng)目產(chǎn)品的研制是在參考專(zhuān)利文獻(xiàn)的技術(shù)資料基礎(chǔ)上，經(jīng)過(guò)技術(shù)改進(jìn)及反復(fù)的小試中試，解決了產(chǎn)品合成的關(guān)鍵點(diǎn)，克服了專(zhuān)利文獻(xiàn)技術(shù)的不足，成功開(kāi)發(fā)出一條適合企業(yè)生產(chǎn)條件，具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的工藝路線(xiàn)。經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期的反復(fù)試驗(yàn)，通過(guò)對(duì)比我們形成了一條經(jīng)濟(jì)合理，安全性好，三廢排放量較少的合成路線(xiàn)。

1 實(shí)驗(yàn)內(nèi)容

1.1 實(shí)驗(yàn)儀器及試劑

雷西納德合成中所要用到的儀器包括：Thermo Fisher Scientific DSQ Ⅱ氣質(zhì)聯(lián)用儀、Melting Point B-545 熔點(diǎn)儀、Bruker AVANCE Ⅲ500MHz 全數(shù)字化傅立葉超異核磁共振譜儀等。雷西納德合成中所要用到的試劑包括：1-溴化萘、等。

1.2 試驗(yàn)方法

向500mL四口燒瓶中加入104g1-溴化萘、控制溫度在60-70℃，分批次加入72g環(huán)丙烷溴化鎂，加入5g（DPPP）NiCl2，攪拌緩慢升溫至120-125℃反應(yīng)2h，監(jiān)測(cè)1-溴化萘≤0.5%。過(guò)濾去除濾渣，控制溫度10-20℃緩慢滴加65mL濃硝酸，控制溫度不超過(guò)20℃攪拌反應(yīng)2h，20g加入無(wú)水硫酸鎂，過(guò)濾取濾液。將濾液加入被氫氣轉(zhuǎn)換空氣的裝有氫氣球的500mL三口燒瓶中，控制溫度10-15℃加入10Pd/C，攪拌反應(yīng)，TLC跟蹤反應(yīng)完全后，過(guò)濾，在濾液中加入100mL乙醇，45g草酸，升溫至50℃，反應(yīng)3h，TLC跟蹤反應(yīng)完全，反應(yīng)完全后，減壓蒸餾干燥得到固體草酸鹽LES3。

將100mL乙二醇二甲醚加入燒瓶中，控制瓶?jī)?nèi)溫度≤ -20℃，攪拌緩慢滴加49g硫光氣，滴加完成后，反應(yīng)1.5h，TLC跟蹤反應(yīng)完全，減壓蒸餾得到關(guān)鍵中間體異硫氰酸酯LES-4。LES-4中加入50mL異丙醇，控制溫度50℃，加入30g氨基胍，攪拌反應(yīng)3h，滴加50%氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH到11-12，反應(yīng)2h，加入80mL甲苯，萃取，分出水相，取有機(jī)層，投入15g無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾后蒸餾得到類(lèi)白色固體LES-6。

向500mL四口燒瓶中加入100mL異丙醇，控制溫度45-50℃，投入前述的LES-6緩慢，攪拌至澄清，緩慢滴加27g氯代乙酸甲酯，控制溫度70℃反應(yīng)3h，監(jiān)測(cè)LES-6≤0.5%，減壓濃縮蒸餾干燥，得到類(lèi)白色固體LES-7。加入500mL四口燒瓶中加入150mL二氯甲烷，加入前步LES-7，攪拌均勻，溫度控制20-30℃，在加入15g三溴化磷，進(jìn)行溴化反應(yīng)1h，反應(yīng)結(jié)束后，倒入冰水中進(jìn)行淬滅反應(yīng)，靜置分層，分出有機(jī)相，用稀碳酸氫鈉及食鹽水進(jìn)行洗滌，濃縮至干得到固體，加入50mL乙醇，加熱至完全溶解后，活性炭脫色，過(guò)濾，濾液冷卻析晶，甩濾得到LES-8，收率77%。將燒瓶中加入水，攪拌溶解LES-8，滴加25mL的30%氫氧化鈉溶液，控制30-35℃反應(yīng)5h，直到LES-8≤0.5%，加入40mL乙酸乙酯進(jìn)行萃取，有機(jī)相用無(wú)水硫酯鎂進(jìn)行脫水，

過(guò)濾，減壓蒸餾得到雷西納德，本步收率88%，純度99.5%。

2 結(jié)果分析

①合成路線(xiàn)上的技術(shù)創(chuàng)新。本項(xiàng)目的合成路線(xiàn)與專(zhuān)利文獻(xiàn)報(bào)道的路線(xiàn)均不同，在構(gòu)造三唑環(huán)的關(guān)鍵步驟中做了改進(jìn)合成出關(guān)鍵中間體6，在后續(xù)引入溴原子時(shí)摒棄了復(fù)雜的桑德邁爾反應(yīng)，得到的產(chǎn)品易于純化，收率高，在后續(xù)烷基化反應(yīng)時(shí)也減小了雙取代雜質(zhì)的生成，確保了最終成品的質(zhì)量，整個(gè)工藝得到的大部分中間體產(chǎn)物可以直接從反應(yīng)液中析出，無(wú)需萃取、重結(jié)晶等操作步驟，減少了現(xiàn)有工藝中大量溶劑的使用，三廢少;②LES-1的制備中將格式試劑與原料加入方式進(jìn)行了調(diào)整，大大降低了格式試劑的用量，降低了生產(chǎn)成本并減少了廢水的排放，對(duì)得到的粗品進(jìn)行了精餾操作，提高了產(chǎn)物純度，降低了后續(xù)產(chǎn)品LES-4的純化難度;③LES-3步驟中采取在在乙醇中加氫還原，接著在乙醇中與草酸成鹽的工藝方法，將油狀的LES-3制成草酸鹽固體，利于物料的轉(zhuǎn)移和保存，并且減少了雜質(zhì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響;④LES-4步驟中，開(kāi)發(fā)了低溫純化和固化技術(shù)，即在環(huán)己烷中先用活性炭脫色后再濾除活性炭，將濾液滴入-20℃左右的環(huán)己烷中結(jié)晶，避免了現(xiàn)有技術(shù)中使用高溫精餾這種成本高且安全系數(shù)大的工藝或使用柱層析純化工藝。得到的產(chǎn)物由淡紅色油狀物變?yōu)榘咨腆w，工藝操作簡(jiǎn)單，且質(zhì)量可控，純度高，異構(gòu)體雜質(zhì)可控制在0.1%以下;⑤開(kāi)發(fā)了一種雷西納德成品的精制工藝，將粗品懸浮于丙酮中，加熱至完全溶解后常壓蒸餾至剩余一半丙酮，將無(wú)水乙醇滴入，冷卻后析晶，精制效果好，比單純的丙酮結(jié)晶收率高，并且解決了氯代雜質(zhì)難以去除的問(wèn)題，顯著地提高了產(chǎn)品質(zhì)量，單個(gè)雜質(zhì)小于0.1%，達(dá)到藥用要求。產(chǎn)品質(zhì)量方面，目前我們生產(chǎn)的產(chǎn)品能滿(mǎn)足所有客戶(hù)和官方的標(biāo)準(zhǔn)，產(chǎn)品純度高、雜質(zhì)少且質(zhì)量穩(wěn)定，達(dá)到國(guó)內(nèi)先進(jìn)水平。

3 結(jié)論

該工藝綜合前述不同路線(xiàn)工藝的優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)避開(kāi)了原研的專(zhuān)利問(wèn)題，直接以1-丙環(huán)丙基萘-4基-異硫氰酸酯和肼基甲酸酯為起始原料，進(jìn)行親核反應(yīng)代替復(fù)雜的邁克爾加成屬于創(chuàng)新工藝，通過(guò)物料的調(diào)整，降低格式反應(yīng)物劑量，減少了降成本及三廢產(chǎn)生，用環(huán)己烷代溫結(jié)晶方式代替高溫精餾符合目前節(jié)能降耗的目標(biāo)，是一個(gè)經(jīng)濟(jì)性較好的工藝路線(xiàn)。

作者簡(jiǎn)介：

秦榮（1982- ），男，漢族，籍貫：浙江省紹興市，大學(xué)本科，工程師，研究方向：化學(xué)合成。