恩替卡韋聯(lián)合常規(guī)治療在乙型肝炎后肝硬化患者中的應(yīng)用價(jià)值

廣東省肇慶市懷集縣教育局中小學(xué)衛(wèi)生保健所（526400）周曉均

廣東省肇慶市懷集縣人民醫(yī)院（526400）林小棠

1 材料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月～2018年1月在肇慶市懷集縣人民醫(yī)院門診及住院確診為乙型病毒性肝炎肝硬化患者122例，按隨機(jī)數(shù)字法分為觀察組（62例）及對(duì)照組（60例）。觀察組男32例，女30例；平均年齡（42.80±8.42）歲；平均病程（6.75±1.64）年。對(duì)照組男30例，女30例；平均年齡（43.95±8.10）歲；平均病程（6.56±1.59）年。兩組患者一般資料具有可比性（P＞0.05）。本研究符合臨床試驗(yàn)倫理準(zhǔn)則，患者及家屬知情同意，且獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 對(duì)照組患者僅行基礎(chǔ)常規(guī)治療，采用谷胱甘肽、甘草酸二胺、胸腺肽、促肝細(xì)胞生長素及人血白蛋白等藥物進(jìn)行保肝、提高患者免疫力及利尿等對(duì)癥支持治療，同時(shí)針對(duì)肝性腦病、肝腎綜合征、腹水、消化道出血等并發(fā)癥的治療；觀察組患者在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上給予福建廣生堂藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的恩替卡韋膠囊（批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20110172，0.5 mg/片），0.5mg/1次，1天/1次，療程12個(gè)月。

附表1 兩組間肝功能指標(biāo)比較（）

附表1 兩組間肝功能指標(biāo)比較（）

注：與治療前比較，#P＜0.05；治療后，與對(duì)照組比較，*P＜0.05。

指標(biāo) 觀察組 對(duì)照組治療前 治療后 治療前 治療后AST（U/L） 98.73±30.21 45.23±15.05#* 99.76±28.37 75.60±14.65#ALT（U/L） 97.56±25.52 47.61±14.23#* 96.87±27.67 68.72±17.64#ALP（U/L） 78.27±23.08 30.65±6.27#* 79.25±21.96 44.35±8.35#γ-GT（U/L） 29.38±7.16 4.82±1.02#* 28.78±6.54 10.12±1.12#TB（μmol/L） 29.35±6.17 8.15±3.18#* 30.12±6.13 13.78±4.01#

附表2 兩組間肝纖維化指標(biāo)比較[μg/L,( )]

附表2 兩組間肝纖維化指標(biāo)比較[μg/L,( )]

注：與治療前比較，#P＜0.05；治療后，與對(duì)照組比較，*P＜0.05。

指標(biāo) 觀察組 對(duì)照組治療前 治療后 治療前 治療后HA 265.43±65.34 124.67±42.12#* 264.65±64.34 145.65±39.45#PCⅢ 177.56±56.78 121.56±27.56#* 175.56±58.32 142.59±32.12#LN 215.67±56.34 142.45±23.56#* 213.76±53.75 175.21±28.67#Ⅳ型膠原 202.67±75.38 112.56±52.67#* 204.34±74.89 146.56±57.32#

附表3 兩組間血清炎性因子水平比較（）

附表3 兩組間血清炎性因子水平比較（）

注：與治療前比較，#P＜0.05；治療后，與對(duì)照組比較，*P＜0.05。

類別 觀察組 對(duì)照組治療前 治療后 治療前 治療后TNF-α（ng/L） 42.92±8.24 31.11±6.56#* 42.85±8.36 39.05±7.21#IL-6（ng/L） 41.08±9.10 30.11±7.98#* 41.09±8.56 35.01±7.89#IL-8（μg/L） 0.76±0.11 0.21±0.16#* 0.74±0.14 0.36±0.14#IL-10（μg/L） 22.78±6.78 45.78±8.89#* 21.77±6.70 39.78±7.78#INF-γ（μg/L） 13.11±5.43 37.54±6.53#* 13.42±5.23 26.56±7.89#

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 分為顯效、有效、無效，總有效率=（總例數(shù)-無效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.4 觀察指標(biāo) 采用全自動(dòng)生化分析儀（AU5400型，美國Beckman Coulter公司）及其配套試劑，分別檢測并記錄兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)：天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、堿性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（γ-GT）、總膽紅素（TB）；肝纖維化指標(biāo)：透明質(zhì)酸（HA）、Ⅲ型前膠原氨基末端肽（PCⅢ）、層粘連蛋白（LN）及Ⅳ型膠原；血清炎性因子：腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細(xì)胞介素6（IL-6）、白細(xì)胞介素8（IL-8）、白細(xì)胞介素10（IL-10）、γ干擾素（INF-γ）。觀察并記錄兩組患者不良反應(yīng)情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所得數(shù)據(jù)用SPSS19.0軟件進(jìn)行處理，計(jì)量資料數(shù)據(jù)以（）表示，計(jì)數(shù)資料以（%）表示。計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組間臨床療效比較 觀察組臨床療效總有效率為93.54%，明顯優(yōu)于對(duì)照組的86.66%（P<0.05）。

2.2 肝功能指標(biāo)比較 肝功能指標(biāo)（AST、ALT、ALP、γ-GT、TB）比較，兩組患者治療前比較無明顯差異（P＞0.05）；治療后，兩組患者較治療前比較均下降明顯（P<0.05）；治療后，觀察組患者較對(duì)照組下降更明顯（P<0.05）。見附表1。

2.3 肝纖維化指標(biāo)比較 肝纖維化指標(biāo)（HA、PCⅢ、LN及Ⅳ型膠原），兩組患者治療前比較無明顯差異（P＞0.05）；治療后，兩組患者較治療前比較均改善明顯（P<0.05）；治療后，觀察組患者較對(duì)照組下降更明顯（P<0.05）。見附表2。

2.4 血清炎性因子水平比較 血清炎性因子（TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10、INF-γ）水平，兩組患者治療前比較無明顯差異（P＞0.05）；治療后，兩組患者較治療前比較均改善明顯（P<0.05）；治療后，觀察組患者較對(duì)照組改善更明顯（P<0.05）。見附表3。

2.5 兩組間不良反應(yīng)比較 兩組患者在療程中，都未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)情況，比較無差異（P＞0.05）。

3 討論

隨著肝硬化病程延長，其肝功能逐漸衰退，肝酶、膽紅素等指標(biāo)異常升高；隨著病程進(jìn)一步進(jìn)展，肝細(xì)胞壞死后逐漸導(dǎo)致嚴(yán)重肝纖維化，從而HA、PCⅢ、LN及Ⅳ型膠原水平明顯升高。本研究結(jié)果提示，觀察組AST、ALT、ALP、γ-GT、TB治療后明顯降低，且HA、PCⅢ、LN及Ⅳ型膠原水平較治療前明顯降低，下降程度較對(duì)照組更明顯（P<0.05），結(jié)果提示恩替卡韋更很好的改善乙肝肝硬化患者肝功能及延緩肝纖維化進(jìn)展?？紤]可能機(jī)制：恩替卡韋是一種鳥嘌呤核苷類似物，藥物能直接競爭HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷，有效抑制HBV多聚酶的啟動(dòng)、前基因組mRNA逆轉(zhuǎn)錄負(fù)鏈的形成、HBV DNA正鏈的合成，使HBsAg血清學(xué)的轉(zhuǎn)換得到提高，從而改善肝功能并抑制肝纖維化[1]。TNF-α、IL-6由單核巨噬細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞分泌，刺激肝細(xì)胞炎癥反應(yīng)；IL-8為肝細(xì)胞刺激因子，促進(jìn)肝細(xì)胞炎癥反應(yīng)及肝纖維化。TNF-α、IL-6、IL-8水平與肝細(xì)胞損傷及纖維化呈正相關(guān)。IL-10、INF-γ是肝纖維化抑制因子，抑制肝細(xì)胞纖維化蛋白的合成，能延緩肝纖維的進(jìn)展[2]。

本研究發(fā)現(xiàn)觀察組TNF-α、IL-6、IL-8水平治療后明顯下降，IL-10、INF-γ水平明顯升高，且較對(duì)照組改善更明顯，提示由于恩替卡韋能抑制HBV的核酸在肝細(xì)胞的復(fù)制，從而減少HBV核酸復(fù)制過程對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)的刺激，減輕患者的炎癥反應(yīng)，與嚴(yán)謹(jǐn)[3]等研究結(jié)果基本一致。

綜上所述，恩替卡韋聯(lián)合常規(guī)治療乙型肝炎后肝硬化患者能提高臨床療效，改善肝功能，延緩肝纖維化，降低機(jī)體炎癥反應(yīng)，臨床上值得進(jìn)一步推廣。