9種獲批上市的抗PD-1/PD-L1單抗藥物的特征綜述

趙秋玲 楊琳 謝瑞祥

摘 要 目的：為臨床合理使用抗程序性死亡受體1（PD-1）或程序性死亡受體配體1（PD-L1）單抗藥物提供參考。方法：以“PD-1抗體”“PD-L1抗體”“單克隆抗體”“結(jié)構(gòu)”“藥動學”“PD-1 antibodies”“PD-L1 antibodies”“Monoclonal antibodies”“Pharmacokine- tics”為中英文關(guān)鍵詞，在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、PubMed等數(shù)據(jù)庫中組合查詢2010年1月1日-2019年12月31日發(fā)表的相關(guān)文獻，對目前上市的幾種抗PD-1/PD-L1單抗藥物的結(jié)構(gòu)特征及生物學特點、人源化程度、適應證、用法用量、免疫原性、藥動學等內(nèi)容進行總結(jié)。結(jié)果與結(jié)論：不同抗PD-1/PD-L1單抗藥物在穩(wěn)定性、親和力、Fc段特征、給藥劑量、適應證、免疫原性、藥動學方面各有不同。作用于靶點PD-1的納武利尤單抗、帕博利珠單抗、西米普利單抗、特瑞普利單抗、信迪利單抗、卡瑞利珠單抗均為人源化或完全人免疫球蛋白G4（IgG4）抗體;作用于靶點PD-L1的阿特朱單抗、阿維魯單抗和度伐魯單抗是人源化或完全人的IgG1抗體。納武利尤單抗主要與PD-1的N環(huán)結(jié)構(gòu)結(jié)合，帕博利珠單抗主要與PD-1的C′D環(huán)結(jié)構(gòu)結(jié)合，特瑞普利單抗和信迪利單抗主要與PD-1的FG環(huán)結(jié)合，卡瑞利珠單抗主要與PD-1的C C′環(huán)和 FG環(huán)結(jié)合，阿特朱單抗主要通過覆蓋PD-L1的BC、C C′、C′C″和 FG 環(huán)中的殘基來主導結(jié)合，阿維魯單抗的結(jié)合表位區(qū)域主要由PD-L1的C鏈、C′鏈、F鏈、G鏈和C C′環(huán)構(gòu)成，度伐魯單抗的結(jié)合區(qū)域是PD-L1上的C C′環(huán)和 N 末端區(qū)域。納武利尤單抗、帕博利珠單抗的適應證較廣，可用于黑色素瘤、非小細胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌等，而信迪利單抗和卡瑞利珠單抗目前只獲批用于復發(fā)/難治性霍奇金淋巴瘤的治療?？筆D-1/PD-L1單抗藥物多具有較低的分布容積，大多數(shù)分布于血管和細胞間隙中，半衰期及達到穩(wěn)態(tài)時間較長，代謝消除方式包括非特異性消除（如蛋白水解作用）和靶點介導的消除（包括靶點結(jié)合、蛋白水解和內(nèi)化作用）?？筆D-1/PD-L1單抗藥物不經(jīng)過細胞色素P450酶和其他藥物代謝酶代謝，因此較少存在藥物相互作用。臨床醫(yī)務人員深入了解抗PD-1/PD-L1單抗藥物的結(jié)構(gòu)及藥動學特點可有助于臨床合理用藥，更好地發(fā)揮抗PD-1/PD-L1單抗藥物的療效、減少不良反應。

關(guān)鍵詞 抗PD-1/PD-L1單抗藥物;PD-1抗體;PD-L1抗體;單克隆抗體;結(jié)構(gòu);藥動學

中圖分類號 R967;R730.5 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2020）18-2294-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.18.21

2013年《科學》雜志將腫瘤免疫療法列為十大科學突破之首，免疫檢查點抑制劑已經(jīng)成為腫瘤免疫治療領(lǐng)域的研究焦點[1]?，F(xiàn)有研究表明，程序性死亡受體1（PD-1）/程序性死亡受體配體1（PD-L1）信號通路可通過抑制T細胞活化來誘導腫瘤特異性T細胞凋亡，并導致T細胞抵抗，在腫瘤、慢性炎癥等病理情況下起到免疫逃逸、免疫抑制等作用[2]。針對PD-1/PD-L1靶點的抑制劑在臨床應用中展現(xiàn)出了顯著的治療效果[3-8]。目前，已有不少PD-1/PD-L1抑制劑上市，但不同的PD-1/PD-L1抑制劑在抗體來源、類型、穩(wěn)定性、特異性、親和力、適應證、用法用量、免疫原性、藥動學等方面均有一定差異。為幫助臨床合理選擇PD-1/PD-L1抑制劑，筆者以“PD-1/PD-L1抑制劑”“PD-1抗體”“PD-L1抗體”“單克隆抗體”“藥動學”“PD-1/PD-L1 inhibitors”“PD-1 antibodies”“PD-L1 antibodies”“Monoclonal antibodies”“Pharmacokinetics”等為關(guān)鍵詞，在中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、PubMed等中英文數(shù)據(jù)庫中組合查詢2010年1月1日-2019年12月31日發(fā)表的相關(guān)文獻?，F(xiàn)對PD-1及PD-L1的結(jié)構(gòu)、作用機制以及目前已上市的抗PD-1/PD-L1單抗藥物的特點和應用進展進行綜述，以期為該類藥物的臨床合理使用提供參考。

1 PD-1及PD-L1的結(jié)構(gòu)

PD-1隸屬免疫球蛋白超家族CD28/B7，是由288個氨基酸組成的Ⅰ型跨膜糖蛋白，為免疫抑制性受體，其結(jié)構(gòu)由胞外結(jié)構(gòu)域、疏水性跨區(qū)和胞質(zhì)區(qū)組成，其中，胞外結(jié)構(gòu)域包含一個IgV（免疫球蛋白可變區(qū)）結(jié)構(gòu)域，與細胞毒性T淋巴細胞抗原4（CTLA-4）等其他共刺激分子具有22%～33%的同源性[9]，同時含有4個能被糖基化的位點。胞質(zhì)尾部含有氨基端和羧基端兩個酪氨酸殘基，分別構(gòu)成一個免疫受體酪氨酸抑制基序（ITIM）和一個免疫受體酪氨酸轉(zhuǎn)換基序（ITSM）。PD-1介導抑制的分子基礎(chǔ)取決于ITSM內(nèi)的酪氨酸殘基是否磷酸化，其在免疫應答中起著重要的負向調(diào)控作用[10]。PD-1的主要配體為PD-L1（又稱B7-H1），是一種由人CD274基因編碼的Ⅰ型跨膜糖蛋白。PD-L1含IgV樣區(qū)、IgC（免疫球蛋白恒定區(qū)）樣區(qū)、跨膜區(qū)和細胞質(zhì)尾區(qū)，其中細胞質(zhì)尾區(qū)與細胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導相關(guān);IgV區(qū)和IgC區(qū)則參與細胞間的信號轉(zhuǎn)導[11]。

2 PD-1/PD-L1的作用機制

PD-1與PD-L1結(jié)合時，通過發(fā)生磷脂酰肌醇-3-激酶的磷酸化、蛋白激酶B的進一步激活、刺激性T細胞信號通路的活化、葡萄糖代謝以及干擾素的分泌等，導致T細胞活化的下游信號受阻，進而有效抑制T細胞的轉(zhuǎn)錄，最終抑制T細胞的免疫功能，在免疫應答的負性調(diào)控方面發(fā)揮著重要作用[12]。因此，阻斷PD-1/PD-L1信號通路可使T 細胞活化上調(diào)，激活內(nèi)源性抗腫瘤免疫反應，從而發(fā)揮對腫瘤的治療作用。

3 目前獲批上市的幾種抗PD-1/PD-L1單抗藥物

3.1 單克隆抗體的結(jié)構(gòu)特征

大部分單克隆抗體是由免疫球蛋白G（IgG）框架構(gòu)成，抗PD-1/PD-L1單抗藥物的基本框架也是IgG。IgG是由2條輕鏈和2條重鏈組成的四肽鏈糖蛋白，輕鏈包含氨基端可變區(qū)（VL）和恒定區(qū)（CL），重鏈包括氨基端可變區(qū)（VH）和3個恒定區(qū)（CH1、CH2、CH3）。人體內(nèi)有4種不同的IgG亞群（IgG1、IgG2、IgG3、IgG4），其主要區(qū)別在于 CH1 和 CH2 之間的鉸鏈大小、鏈內(nèi)二硫鍵連接位置及數(shù)量。IgG 不同亞群之間不僅結(jié)構(gòu)不同，功能上也有區(qū)別。輕鏈和重鏈靠 CL和 CH1之間的二硫鍵連接，其中輕鏈的VL、CL及重鏈的VH、CH1形成Fab段;來自VH和VL結(jié)構(gòu)域的互補決定區(qū)（CDR）形成抗原結(jié)合位點;CH1和CH2之間是柔性鉸鏈，該鉸鏈將Fab連接到包含CH2和CH3域的可結(jié)晶片段（Fc區(qū)）[13]。Fc能夠決定抗體在血清中的半衰期，并介導免疫反應，如激活補體依賴的細胞毒作用（CDC）、抗體依賴細胞介導的細胞毒作用（ADCC）和抗體依賴性細胞吞噬作用（ADCP）等[14]。IgG的結(jié)構(gòu)和功能見圖1。

3.2 抗PD-1/PD-L1單抗藥物的結(jié)構(gòu)特征及生物學特點

目前，經(jīng)美國FDA批準上市的抗PD-1單抗藥物有6種，分別為納武利尤單抗（Nivolumab）、帕博利珠單抗（Pembrolizumab）、西米普利單抗（Cemiplimab）、特瑞普利單抗（Toripalimab）、信迪利單抗（Cindilimab）和卡瑞利珠單抗（Camrelizumab）;抗PD-L1單抗藥物有3種，分別為阿特朱單抗（Atezolizumab）、阿維魯單抗（Avelumab）和度伐魯單抗（Durvalumab）?？筆D-1單抗藥物的基本結(jié)構(gòu)為IgG4，因為具有較短的鉸鏈區(qū)及不穩(wěn)定的二硫鍵，所以具有較大的靈活性。在體內(nèi)，IgG4可以與其他IgG4分子進行Fab段交換，即形成“半分子交換”：兩個單特異性IgG4分子互相交換自身的一條重鏈以及與這條重鏈相連的輕鏈，從而產(chǎn)生新的IgG4分子，而這種新的IgG4分子可能因此獲得雙特異性[15]。核心鉸鏈基序228位的絲氨酸是“半分子交換”所需的關(guān)鍵元素，通過點突變將絲氨酸替換為脯氨酸（S228P位點），可阻止IgG4的Fab段交換[16-17]。因此，抗PD-1單抗藥物均經(jīng)S228P修飾[18-19]，以穩(wěn)定鏈間二硫鍵，阻止Fab段交換，克服因IgG4的不穩(wěn)定性所引起的療效和毒性的不可預測性?？筆D-L1單抗藥物的基本結(jié)構(gòu)為IgG1，核心鉸鏈基序228位的脯氨酸比較穩(wěn)定，不存在上述“半分子交換”現(xiàn)象。

對單抗藥物的Fc區(qū)進行改造可影響其ADCC、CDC、ADCP等效應的發(fā)揮。IgG1與Fc受體（FcR）親和力較低，IgG1比IgG4能夠更加高效地介導ADCC和CDC作用。ADCC由Fc與Fc-γ受體（FcγR）結(jié)合后引發(fā)，其結(jié)合力明顯受CH2結(jié)構(gòu)域中N-聚糖的影響，例如提高唾液酸化糖型可以降低Fc對FcγR的親和力，從而減弱ADCC和CDC效應[20];而降低或去除核心糖結(jié)構(gòu)中的巖藻糖則可增強ADCC 效應[21]。IgG型單抗一般在Fc區(qū)的天冬酰胺（Asn）-297處有一個保守的氨基糖基化位點，阿特朱單抗通過突變位點（N297A）消除Fc區(qū)的ADCC效應。通過對度伐魯單抗恒定區(qū)的3個氨基酸進行突變，亦可去除其ADCC活性。阿維魯單抗則保留有完整ADCC野生型IgG1λ型構(gòu)架[22]。

親和力是影響單抗類藥物療效、臨床的最佳劑量和部分毒副作用程度的因素之一，由結(jié)合區(qū)域、結(jié)合面積與抗原決定簇之間立體構(gòu)型的合適度共同決定[23]。親和力可用解離常數(shù)（Kd）表征，Kd值越小，親和力越大。PD-1分子胞外段的主要結(jié)構(gòu)為從氨基末端至羧基末端依次排列的“A”“B”“C”“C′”“D”“E”“F”“G”8個β折疊、連接它們的氨基酸所構(gòu)成的各種“環(huán)”結(jié)構(gòu)（如BC環(huán)、C′D環(huán)、FG環(huán)等）以及從氨基末端至“A”的結(jié)構(gòu)（稱為N環(huán)）[24-25];PD-L1分子胞外段的主要結(jié)構(gòu)為從氨基末端至羧基末端依次排列的“A”“B”“C”“C′”“C″”“D”“E”“F”“G”9個β折疊、連接它們的氨基酸所構(gòu)成的各種“環(huán)”結(jié)構(gòu)（如BC環(huán)、C C′環(huán)、C′C″環(huán)、FG環(huán)等）以及從氨基末端至“A”的結(jié)構(gòu)（稱為N末端區(qū)域）[26-27]。例如，納武利尤單抗的主要結(jié)合位點是PD-1的“N環(huán)”結(jié)構(gòu)，結(jié)合面積約為1 487 ?2，Kd為1.45 nmol/L[24] ;帕博利珠單抗結(jié)合的主要部位是C′D環(huán)結(jié)構(gòu)，結(jié)合面積約為2 126 ?2，結(jié)合面積越大，Kd值最小，為27 pmol/L，是目前親和力最強的PD-1/PD-L1抑制劑[25];西米普利單抗的結(jié)合部位及結(jié)合面積未見報道，其Kd值為6.11 nmol/L[28];特瑞普利單抗主要與FG環(huán)結(jié)合，結(jié)合面積約為2 011 ?2，Kd值為0.324 nmol/L[29];信迪利單抗主要與FG環(huán)結(jié)合，結(jié)合面積為322 ?2，Kd為0.25 nmol/L[30];卡瑞利珠單抗主要與CC′環(huán)和 FG環(huán)結(jié)合，結(jié)合面積為2 520 ?2，Kd值為3.31 nmol/L[31]。阿特朱單抗通過來自重鏈的3個CDR 環(huán)和來自輕鏈的1個CDR環(huán)結(jié)合PD-L1的前β-折疊，即主要通過覆蓋BC、CC′、C′C″和 FG 環(huán)中的殘基來主導結(jié)合，結(jié)合面積為2 106 ?2，Kd值400 pmol/L[32];阿維魯單抗的結(jié)合表位區(qū)域主要由PD-L1的C鏈、C′鏈、F鏈、G鏈和CC′環(huán)構(gòu)成，結(jié)合面積為1 856 ?2，Kd值為42.1 pmol/L[22];度伐魯單抗的結(jié)合區(qū)域是PD-L1上的CC′環(huán)和 N 末端區(qū)域，結(jié)合面積為1 624 ?2，Kd值為667 pmol/L[33]?？筆D-1/PD-L1單抗藥物的相關(guān)信息及特點見表1。

3.3 抗PD-1/PD-L1單抗藥物的人源化程度、適應證及給藥劑量

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（收稿日期：2020-02-25 修回日期：2020-08-19）

（編輯：孫 冰）