停用瑞舒伐他汀對(duì)頸動(dòng)脈易損斑塊影響的臨床研究

中國(guó)人民解放軍91388部隊(duì)醫(yī)院（524022）劉元德 弓三東

南部戰(zhàn)區(qū)海軍第一醫(yī)院（524005）曾鮮艷

頸動(dòng)脈易損斑塊容易出現(xiàn)破裂、潰瘍或出血，進(jìn)而引起血小板的聚集、血栓形成，導(dǎo)致缺血性的腦卒中發(fā)生[1]，因此及時(shí)對(duì)頸動(dòng)脈易損斑塊的識(shí)別和干預(yù)，對(duì)預(yù)防缺血性腦卒中的發(fā)生具有積極的意義。目前臨床上常用他汀類藥物和抗血小板凝聚藥物來(lái)對(duì)頸動(dòng)脈易損斑塊進(jìn)行治療[2]，但許多患者由于健康意識(shí)、經(jīng)濟(jì)條件、藥物的依從性等原因，自行停用某一種或全部藥物，直接影響到了臨床療效。筆者對(duì)采用瑞舒伐他汀和阿司匹林治療頸動(dòng)脈易損斑塊的患者中，選取自行停用瑞舒伐他汀的患者進(jìn)行了探討研究，旨在指導(dǎo)頸動(dòng)脈易損斑塊的治療，有效預(yù)防缺血腦卒中的發(fā)生。

附表1 兩組患者血脂水平變化比較（±s）

附表1 兩組患者血脂水平變化比較（±s）

注：aP＜0.05，與0月比較；bP＜0.05，與6月比較。

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附表2 兩組患者頸動(dòng)脈IMT、斑塊面積、斑塊Crouse積分比較（±s）

附表2 兩組患者頸動(dòng)脈IMT、斑塊面積、斑塊Crouse積分比較（±s）

注：aP＜0.05，與0月比較；bP＜0.05，與6月比較。

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1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2016年5月～2018年5月在我院健康體檢和門診就診的老年頸動(dòng)脈易損斑塊患者138例，男91例，女47例，年齡63～83（73.5±5.4）歲。所有病例均經(jīng)彩色超聲檢查頸動(dòng)脈顯示存在易損斑塊，且符合多普勒超聲下的頸動(dòng)脈斑塊分類條件[3][4]。觀察組66例，男/女為43/23，平均年齡（73.5±5.4）歲；對(duì)照組72例，男/女為48/24，平均年齡（73.5±5.4）歲；兩組患者一般資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），具有可比性。排除條件：①患有腫瘤或自身免疫性疾病者；②有甲狀腺功能低下者；③有心、腎、肝功能嚴(yán)重障礙者；④不能保證在試驗(yàn)期間完成隨訪檢查者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且患者本人或家屬知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 分組及治療 在治療其基礎(chǔ)疾病的同時(shí)均服用瑞舒伐他汀和阿司匹林對(duì)頸動(dòng)脈易損斑塊進(jìn)行干預(yù)，瑞舒伐他汀每次10mg口服，一天一次；阿司匹林腸溶片每次100mg口服，一天一次，一直堅(jiān)持按醫(yī)囑服藥的患者72例，作為對(duì)照組；由于各種原因不愿服用或自行停止服用瑞舒伐他，僅服用阿司匹林患者66例，作為觀察組。

1.2.2 收集記錄病例資料 制作統(tǒng)一的登記表，記錄患者的基本信息，包括姓名、性別、年齡、吸煙、飲酒、基礎(chǔ)疾病，以及血壓、血脂、血糖和彩色超聲對(duì)頸動(dòng)脈檢查情況、藥物治療的起止時(shí)間和用法用量。

1.2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 血脂指標(biāo)在患者用藥前和用藥后6個(gè)月、12個(gè)月進(jìn)行檢測(cè)，由于各種原因自行停藥的患者，要求其在停藥時(shí)、停藥后6個(gè)月、12個(gè)月進(jìn)行抽血檢測(cè)。

1.2.4 彩色超聲檢查 由具有彩色超聲經(jīng)驗(yàn)豐富的超聲科醫(yī)師進(jìn)行檢查，依次檢查頸總動(dòng)脈和頸內(nèi)動(dòng)脈血管內(nèi)膜、中膜、外膜改變情況，注意管腔有無(wú)粥樣斑塊，記錄斑塊形態(tài)、數(shù)目及內(nèi)部特征，測(cè)量?jī)?nèi)膜中層厚度（IMT）和管腔內(nèi)徑，分別測(cè)量3次，取平均值[4]。以IMT≥1.3mm視為存在斑塊，斑塊符合下列3項(xiàng)中的1項(xiàng)視為易損斑塊[5]：①超聲呈低回聲或伴有少量強(qiáng)回聲的混合回聲暗區(qū)；②表面不光滑，頂部似火山口樣，內(nèi)部有血流信號(hào)（提示斑塊潰瘍或斑塊內(nèi)出血）。本研究中斑塊面積的計(jì)算方法：對(duì)每個(gè)斑塊進(jìn)行3次測(cè)量直徑，取最長(zhǎng)的兩條徑線的數(shù)值相乘即為該斑塊的面積；斑塊積分的方法采用Crouse法：不計(jì)斑塊的長(zhǎng)度，只考慮每一個(gè)斑塊的厚度，分別對(duì)同一側(cè)頸動(dòng)脈的各個(gè)孤立的粥樣斑塊的最大厚度進(jìn)行測(cè)量并相加，即為該側(cè)頸動(dòng)脈斑塊積分，將兩側(cè)頸動(dòng)脈積分相加所得總積分稱為該患者的斑塊積分[5]。

1.2.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理， 計(jì)量資料用（±s）表示，兩組間進(jìn)行比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，采用X2檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。差異以P＜0.05具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血脂水平變化的比較 兩組患者的總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白在6個(gè)月和12個(gè)月比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；觀察組患者的總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白隨著時(shí)間的推移而逐漸升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，高密度脂蛋白變化不明顯；對(duì)照組患者的總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白隨著時(shí)間的推移而逐漸降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而高密度脂蛋白逐漸升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)附表1。

2.2 兩組患者頸動(dòng)脈IMT、斑塊面積、斑塊Crouse積分比較 兩組患者的頸動(dòng)脈IMT、斑塊面積、斑塊Crouse積分在6個(gè)月和12個(gè)月比較差異顯著，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；觀察組患者的頸動(dòng)脈IMT、斑塊面積、斑塊Crouse積在停藥6個(gè)月內(nèi)增加明顯（P＜0.05），而在6個(gè)月后變化不明顯，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；對(duì)照組患者的頸動(dòng)脈IMT、斑塊面積、斑塊Crouse積分隨著時(shí)間的推移而逐漸降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)附表2。

2.3 兩組患者腦梗塞發(fā)生率比較 在12個(gè)月內(nèi)，觀察組發(fā)生腦梗塞12例（18.2%），對(duì)照組發(fā)生腦梗塞4例（6.9%），兩組患者腦梗塞發(fā)生率比較差異顯著，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（X2＝5.36，P＜0.05）。

3 討論

近年來(lái)醫(yī)學(xué)界人士越來(lái)越關(guān)注頸動(dòng)脈斑塊的穩(wěn)定性，許多學(xué)者認(rèn)為頸動(dòng)脈斑塊的穩(wěn)定性是缺血性腦血管疾病發(fā)生的罪魁禍?zhǔn)譡6]。老年人群是頸動(dòng)脈斑塊形成的高危人群，臨床上，40歲以上的人群易發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化，49歲后動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展明顯加快[7]。人體內(nèi)脂類代謝紊亂是機(jī)體動(dòng)脈硬化的原兇，是最重要的危險(xiǎn)因素。老年人頸動(dòng)脈是動(dòng)脈粥樣硬化最常見(jiàn)受累血管，極易形成斑塊[8]。頸動(dòng)脈斑塊有穩(wěn)定性和不穩(wěn)定性兩種斑塊，穩(wěn)定性斑塊則不易脫落，造成的危害性相對(duì)不大，不穩(wěn)定性斑塊容易破裂脫落，即為易損斑塊。易損斑塊的纖維帽較薄且易變，脂質(zhì)池較大，因此容易出血和長(zhǎng)出病理性新血管，致使斑塊容易破裂。另外，血液動(dòng)力學(xué)改變、機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)、炎性反應(yīng)也是導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定的因素[9]。病理學(xué)研究表明，易損斑塊可導(dǎo)致血小板的聚集，從而在局部形成血栓，血栓脫落后就成了栓子，隨著血液循環(huán)進(jìn)入腦部，造成腦栓塞；在易損斑塊上脫落的碎片進(jìn)入血液也成了栓子，且脫落后形成的潰瘍易引起出血和加重血小板的聚集[10]。

瑞舒伐他汀屬于他汀類藥物，是目前臨床上應(yīng)用廣泛，得到循證研究證據(jù)最多的藥物之一，具有生物活性高，藥物作用強(qiáng)、療效快以及藥效時(shí)間長(zhǎng)等特點(diǎn)。與同類藥物比較，瑞舒伐他汀對(duì)肝臟羥甲基戊二酰輔酶A還原酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用和調(diào)脂作用都更強(qiáng)，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制肝細(xì)胞TC的合成，并能加速LDL-C的降解，具有高度的選擇性、半衰期長(zhǎng)且不經(jīng)細(xì)胞色素P450代謝的優(yōu)點(diǎn)，亦可降低TG，升高HDL-C，具有抗感染、抗氧化應(yīng)激、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抑制斑塊內(nèi)血管新生及改善血管內(nèi)皮功能等多種作用[6]。

本研究通過(guò)對(duì)停用瑞舒伐他汀的頸動(dòng)脈斑塊患者的觀察，結(jié)果顯示，患者的總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白在6個(gè)月和12個(gè)月內(nèi)持續(xù)升高，但高密度脂蛋白的變化不大，而對(duì)照組堅(jiān)持服用瑞舒伐他汀，患者的總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白在6個(gè)月和12個(gè)月內(nèi)持續(xù)降低，高密度脂蛋白亦有顯著提高，兩組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示血脂代謝異常的患者堅(jiān)持服用瑞舒伐他汀能明顯降低血脂水平，隨意停藥能給患者帶來(lái)更大的危害。目前有許多患者由于各種原因不能長(zhǎng)期服用降脂藥物，導(dǎo)致機(jī)體一直處于高血脂狀態(tài)，加重和加速了動(dòng)脈粥樣硬化，尤其是頸動(dòng)脈斑塊的易損性。本研究結(jié)果也證實(shí)了藥物干預(yù)老年患者血脂水平是有效的方法，單純性靠改變生活方式來(lái)達(dá)到理想的血脂水平有待進(jìn)一步探研。

阿司匹林屬于鎮(zhèn)痛解熱類藥物，具有解熱鎮(zhèn)痛、抗炎、抑制血小板聚集等作用，用在心腦血管疾病的治療方面，是利用它的抑制血小板聚集作用來(lái)獲得療效。血管內(nèi)皮受損、高脂血癥等情況下，可通過(guò)抑制前列腺素環(huán)氧酶，防止血栓烷A2的生成，降低黏附分子及炎性介質(zhì)表達(dá)，但對(duì)已變性的血管內(nèi)的黏附反應(yīng)不可抑制，單用阿司匹林對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化及斑塊產(chǎn)生的影響有限[11][12]，本研究結(jié)果與之相似。觀察組患者短期服用瑞舒伐他汀后，僅服用阿司匹林和進(jìn)行生活方式的調(diào)節(jié)，對(duì)照組患者則堅(jiān)持口服瑞舒伐他汀和阿司匹林。結(jié)果顯示，觀察組患者的頸動(dòng)脈IMT、斑塊面積、斑塊Crouse積分在剛停用瑞舒伐他汀的6個(gè)月內(nèi)加重趨勢(shì)明顯（P ＜0.05），而在6個(gè)月后其值仍在增加，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；對(duì)照組患者的頸動(dòng)脈IMT、斑塊面積、斑塊Crouse積分均有所改善，且顯著低于觀察組（P ＜0.05）。提示對(duì)于血脂異常的頸動(dòng)脈斑塊患者只有長(zhǎng)期服用瑞舒伐他汀，才能起到穩(wěn)定動(dòng)脈斑塊、保護(hù)血管內(nèi)皮、抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用，自行停用瑞舒伐他汀不但達(dá)不到上述藥理效果，而且會(huì)給患者動(dòng)脈帶來(lái)更大的損害，導(dǎo)致病情加重。

本研究中觀察組和對(duì)照組患者在12個(gè)月內(nèi)腦梗塞的發(fā)病率分別為18.2%、6.9%，兩組存在顯著差異（P ＜0.05）。表明應(yīng)用他汀類藥物治療頸動(dòng)脈斑塊可有效降低腦梗塞的發(fā)生率和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，隨意停藥則明顯增加腦梗塞的發(fā)生率或復(fù)發(fā)率[13]。

綜上所述，頸動(dòng)脈易損斑塊患者服用他汀類藥物能有效穩(wěn)定斑塊、保護(hù)血管內(nèi)皮，降低腦梗塞的發(fā)生率，盲目停藥有增加斑塊易損和血管內(nèi)皮的損害風(fēng)險(xiǎn)。因此在臨床工作中，應(yīng)注意對(duì)患者的宣傳教育，堅(jiān)持長(zhǎng)期服用他汀類藥物，充分發(fā)揮藥物的調(diào)脂、穩(wěn)定斑塊、保護(hù)血管內(nèi)皮的作用，減少腦梗塞的發(fā)生率。