新型口服抗凝藥用于冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)后抗栓效果和出血事件觀察

北京懷柔醫(yī)院（101400）韋霄攀

近年來(lái)，隨著人們生活習(xí)慣、飲食結(jié)構(gòu)改變，冠心病的發(fā)病率也逐年上升。據(jù)統(tǒng)計(jì)[1]，冠心病(Coronary heart disease，CHD)所致死亡率是所有疾病所致死亡率首位。隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)(percutaneous coronary intervention，PCI)開始廣泛用于CHD的臨床治療，PCI術(shù)雖然可明顯改善患者臨床癥狀，但不能完全解決支架植入術(shù)后再狹窄率。PCI術(shù)后需長(zhǎng)期服用抗凝藥物阿司匹林和華法林，可有效預(yù)防心血管事件發(fā)生，但抗凝的同時(shí)也會(huì)導(dǎo)致出血事件發(fā)生率增高，因此需要更加安全有效的抗凝藥物[2]。新型口服抗凝藥達(dá)比加群酯常用于預(yù)防非瓣膜性房顫患者的卒中和全身性栓塞?，F(xiàn)將達(dá)比加群酯用于我院PCI術(shù)后患者的抗凝治療中，探究其抗栓效果和不良反應(yīng)發(fā)生情況，詳情如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年2月～2019年2月我院收治的需PCI治療的患者104例。納入標(biāo)準(zhǔn)：診斷符合2007年中華醫(yī)學(xué)心血管分會(huì)指南提出的CHD診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡＞18歲；擇期行PCI治療；合并房顫者；排除標(biāo)準(zhǔn)：達(dá)比加群酯、華法林過(guò)敏者；合并惡性腫瘤、心功能衰竭、呼吸衰竭、肝腎功能不全者；合并嚴(yán)重心律失常、心肌病、嚴(yán)重瓣膜性心臟??；認(rèn)知障礙者；入選前3個(gè)月有其他手術(shù)史。所選患者根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，每組各52例，且均簽署自愿同意書，本次實(shí)驗(yàn)已獲我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 實(shí)驗(yàn)組給予達(dá)比加群酯(批準(zhǔn)文號(hào)：H20130282，生產(chǎn)企業(yè)：Boehringer Ingelheim International GmbH)治療，用法用量：每日口服300mg，每次1粒，每日兩次；對(duì)照組給予華法林(批準(zhǔn)文號(hào)：H20171095，生產(chǎn)企業(yè)：Orion Corporation)治療，口服，第1～3天3～4mg（年老體弱及糖尿病患者半量即可），3天后可給維持量一日2.5～5mg，可參考凝血時(shí)間調(diào)整劑量使INR值達(dá)2～3。華法林起效較慢，服藥3天血漿抗凝蛋白細(xì)胞被抑制，可能發(fā)生短暫高凝狀態(tài)，如出現(xiàn)可同時(shí)應(yīng)用肝素，但發(fā)揮抗凝效果后停用肝素。

兩組患者均每日服用阿司匹林(批準(zhǔn)文號(hào)：J20171021，生產(chǎn)企業(yè)：拜耳醫(yī)藥保健有限公司)，口服，每次100mg，每日一次。隨訪12月，隨訪期以電話隨訪為主，一年后檢測(cè)患者血小板抑制效果，總結(jié)心血管事件、出血事件發(fā)生情況。

1.3 檢測(cè)指標(biāo) 血栓彈力圖檢測(cè)：使用血栓彈力圖測(cè)試儀(購(gòu)自河北賽都醫(yī)療器械銷售有限公司，型號(hào)：TEG 5000)檢測(cè)患者血小板抑制效果，本次試驗(yàn)檢測(cè)四項(xiàng)指標(biāo)，反應(yīng)時(shí)間：血液樣本放入小本后產(chǎn)生第一塊可檢測(cè)到的血凝塊所用時(shí)間，即纖維蛋白開始形成時(shí)間；凝血時(shí)間：反應(yīng)時(shí)間終點(diǎn)到描記圖幅度達(dá)20mm所用時(shí)間，即纖維蛋白形成血栓到固定彈性黏度所用時(shí)間；凝固角：血栓彈力圖中反應(yīng)時(shí)間和凝血時(shí)間所形成的斜角，即固態(tài)血栓形成速度；最大幅度：血栓彈力圖最大幅度，即血凝塊最大強(qiáng)度、硬度和血栓穩(wěn)定性，也反應(yīng)纖維蛋白、血小板最大動(dòng)力性質(zhì)。心血管事件包括：心血管病死亡、支架內(nèi)血栓、心絞痛、心肌梗死。出血事件：消化道出血、腦出血。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS26.0軟件處理，計(jì)量資料以（）形式表示，t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用(n,%)形式表示，X2檢驗(yàn)。差異性檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)a=0.05。

2 結(jié)果

2.1 納入患者基線資料分析 納入患者104例，實(shí)驗(yàn)組52例，對(duì)照組52例，兩組間性別比、年齡、合并其他疾病、心功能等基線資料與統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)，見附表1。

2.2 兩組血栓彈力圖檢測(cè)數(shù)據(jù)分析 血栓彈力圖數(shù)據(jù)，實(shí)驗(yàn)組反應(yīng)時(shí)間和凝血時(shí)間顯著高于對(duì)照組(P＜0.05)，最大幅度顯著低于對(duì)照組(P＜0.05)，兩組凝固角比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)，見附表2。

2.3 兩組患者心血管事件發(fā)生率分析 隨訪期內(nèi)，實(shí)驗(yàn)組發(fā)生心血管事件16例，對(duì)照組31例，實(shí)驗(yàn)組心血管事件發(fā)生率為30.77%，顯著低于對(duì)照組的59.62%（X2=8.735，P＜0.05）。

2.4 兩組患者出血事件分析 隨訪12個(gè)月內(nèi)，實(shí)驗(yàn)組術(shù)后出血事件共3例，對(duì)照組14例，實(shí)驗(yàn)組出血事件發(fā)生率為5.77%，顯著低于對(duì)照組的26.92%（X2=8.509，P＜0.05）。

3 討論

隨著醫(yī)學(xué)水平不斷提升，介入治療已成為冠心病治療的主要方法之一，目前越來(lái)越多的患者通過(guò)PCI治療心血管疾病[3]?，F(xiàn)階段應(yīng)用的藥物洗脫支架可在一定程度上降低血管再狹窄率，支架上抗增殖藥物和聚合物涂層仍會(huì)對(duì)血管內(nèi)皮造成影響。聚合物不可降解，長(zhǎng)期存在血管內(nèi)可導(dǎo)致慢性炎癥和過(guò)敏，因此可能會(huì)形成支架血栓[4]。PCI術(shù)后抗栓治療十分重要，可延長(zhǎng)患者生存周期、提升生活質(zhì)量。目前抗栓藥物較多，但阿司匹林和華法林仍是一線二線預(yù)防藥物。阿斯匹林是有效的抗血小板制劑，作用機(jī)制為不可逆地抑制環(huán)氧化酶，減少血栓素A2的生成，抑制血小板的粘附、聚集和釋放，預(yù)防血栓形成[5]。阿斯匹林可抑制血小板中的花生四烯酸，通過(guò)抑制環(huán)氧化酶、過(guò)氧化物酶和血栓素合成酶的作用，減少具有血小板凝集和血管收縮作用的血栓素A2生成，從而抑制血小板的粘附、聚集，防止凝血與血栓形成[6]。華法林是第一個(gè)用于抗凝治療的口服藥，大量臨床試驗(yàn)、循證醫(yī)學(xué)證明[7]，華法林可有效減少PCI術(shù)后患者和房顫患者心血管事件發(fā)生率，但其出血事件發(fā)生率也較高。

附表1 兩組納入患者基線資料比較

附表2 兩組血栓彈力圖檢測(cè)數(shù)據(jù)比較（）

附表2 兩組血栓彈力圖檢測(cè)數(shù)據(jù)比較（）

組別 n 反應(yīng)時(shí)間(min) 凝血時(shí)間(min) 凝固角(°) 最大幅度(mm)實(shí)驗(yàn)組 52 18.95±1.77 11.25±2.41 56.68±3.25 47.42±3.07對(duì)照組 52 10.23±2.07 6.48±1.02 56.37±2.08 63.47±3.96 t 23.088 13.144 0.579 23.099 P 0.000 0.000 0.564 0.000

達(dá)比加群酯是前體藥物，在人體內(nèi)轉(zhuǎn)換成具有活性的達(dá)比加群后作用于凝血酶[8]。凝血酶可從多條途徑促進(jìn)血栓形成，通過(guò)將纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為更穩(wěn)定的纖維蛋白單體，纖維蛋白單體交聯(lián)聚合成纖維蛋白網(wǎng)；通過(guò)激活V、VIII、IX因子，活化血小板，從而促進(jìn)血栓形成。達(dá)比加群還可和凝血酶發(fā)生可逆性結(jié)合，使游離型凝血酶和纖維蛋白結(jié)合的凝血酶失活[9]。達(dá)比加群通過(guò)直接抑制凝血酶活性，阻斷凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)最終路徑，因此抗凝效果強(qiáng)大。本次實(shí)驗(yàn)中，實(shí)驗(yàn)組患者血栓彈力圖數(shù)據(jù)中反應(yīng)時(shí)間和凝血時(shí)間顯著高于對(duì)照組(P＜0.05)，最大幅度顯著低于對(duì)照組(P＜0.05)；說(shuō)明同華法林相比，達(dá)比加群酯的抗栓效果更強(qiáng)；隨訪12個(gè)月，實(shí)驗(yàn)組心血管事件發(fā)生率顯著低于對(duì)照組(P＜0.05)，提示達(dá)比加群酯可有效預(yù)防心血管事件發(fā)生，患者預(yù)后效果較好；實(shí)驗(yàn)組出血事件發(fā)生率顯著低于對(duì)照組(P＜0.05)，提示達(dá)比加群酯同華法林比具有較高的安全性。達(dá)比加群酯口服吸收加快，且飲食不影響藥物吸收，藥物半衰期長(zhǎng)，可使機(jī)體長(zhǎng)期處于穩(wěn)態(tài)血藥濃度，可長(zhǎng)期服用[10]。達(dá)比加群酯代謝不依賴P450同工酶，不易發(fā)生藥物相互作用，服用藥物較為方便。

本次研究不足為樣本容量較小，在12個(gè)月隨訪收集中數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性不高，今后可用增大樣本量的方法使研究結(jié)果更加準(zhǔn)確。

綜上，達(dá)比加群酯可長(zhǎng)期服用，且抗栓效果好，安全性較好，因此PCI術(shù)后患者可考慮服用此藥抗栓。