參苓白術散加減治療對老年慢性功能性腹瀉的療效及腦腸軸調(diào)控機制

胡聰

華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬武漢中心醫(yī)院中醫(yī)科（武漢430014）

慢性功能性腹瀉（chronic functional diarrhea，CFD）是一種常見的功能性胃腸病，以嬰幼兒及老年人群多見，發(fā)病多與精神因素、自主神經(jīng)功能紊亂及胃腸運動感覺功能異常等有關［1］。目前，西醫(yī)臨床對本病尚缺乏特異性治療方法，常規(guī)對癥治療效果差強人意，治愈難度較大，復發(fā)率較高。本病屬中醫(yī)“泄瀉”范疇，中醫(yī)認為其發(fā)病與“脾虛”關系密切，其核心病機可能與脾虛所致胃腸功能紊亂有關［2］?，F(xiàn)代醫(yī)學也認為，“脾”參與消化內(nèi)分泌及神經(jīng)調(diào)控過程，與“腦腸軸”及腦腸肽密切相關［3］。參苓白術散為中醫(yī)治療脾胃虛弱證的經(jīng)典方劑，且被證實在多種功能性胃腸疾病的治療中具有良好療效［4-5］，但對CFD 患者療效如何尚缺乏充分的詢證醫(yī)學證據(jù)，且其機制尤其是“腦腸軸”相關機制并不明確。本研究以參苓白術散加減治療老年CFD，從癥狀及大便性狀、復發(fā)情況方面觀察其療效，并觀察多項血清腦腸軸相關指標變化，旨在初步探討其可能療效機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料研究時間為2018年1月至2019年8月，病例來源于本院中醫(yī)科門診。入選116 例老年CFD 患者按1～116 編號，充分混合后采用電腦按隨機抽取起點，根據(jù)抽樣順序依次從隨機號碼表上抽取本單位號碼58例作為觀察組，剩余樣本號碼對應患者為對照組。觀察組58例中，男32例，女26 例，年齡60～82 歲，平均（68.85±5.12）歲；病程0.5～5年，平均（2.51±0.65）年。對照組58 例中，男35 例，女23 例，年齡60～80 歲，平均（67.92±5.03）歲；病程0.5～4.5年，平均（2.38±0.64）年。兩組患者在性別構成、年齡及病程等方面比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P> 0.05）。研究設計獲得醫(yī)院倫理學委員會審核批準通過。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準參照羅馬Ⅲ標準［6］對CFD的診斷標準，即排除器質(zhì)性病變的情況下符合以下條件：（1）≥75%的排便為不伴腹痛癥狀的糊狀（松散）便或水樣便，≥3 次/d；（2）診斷前癥狀出現(xiàn)至少6 個月，且近3 個月內(nèi)符合上述標準。

1.2.2 中醫(yī)診斷標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》［7］中“泄瀉”診斷標準，屬“脾胃虛弱證”。主癥：大便時溏時瀉，因飲食不甚即發(fā)作或加重；次癥：食欲不振，神疲懶言，倦怠乏力，食后腹脹；舌脈：舌質(zhì)淡，舌苔薄白，脈細弱。具備主癥加至少1 項次癥，結(jié)合舌脈即可確診。

1.3 病例選擇

1.3.1 納入標準（1）符合CFD西醫(yī)診斷標準；（2）符合中醫(yī)“脾胃虛弱證”辨證標準；（3）年齡60～85 歲，性別不限；（4）未參與其他臨床試驗者；（5）自愿參與并簽署知情同意書。

1.3.2 排除標準（1）懷疑或診斷為其他胃腸道疾病者；（2）既往胃腸道手術史者；（3）合并惡性腫瘤、內(nèi)分泌代謝性疾病、其他重要臟器功能障礙者；（4）合并精神障礙、認知功能不全，難以配合臨床研究者；（5）僅3 個月內(nèi)服用益生菌、糖皮質(zhì)激素、非甾體類藥物、鈣通道拮抗劑、促胃腸動力藥及質(zhì)子泵抑制劑等影響療效藥物者；（6）對本研究用藥過敏或既往多藥過敏史或過敏性體質(zhì)者。

1.3.3 剔除標準（1）誤診或誤納者；（2）診療記錄或臨床資料不完整影響臨床評估者；（3）研究期間同時服用其他干擾本研究藥物者；（4）研究期間出現(xiàn)嚴重不良事件不宜繼續(xù)臨床試驗者；（5）自愿要求退出或失訪者。

1.4 治療方法對照組給予西藥治療，即蒙脫石散口服，3 g/次，3 次/d；谷維素口服，30 mg/次，3 次/d；雙歧桿菌四聯(lián)活菌片口服，1.5 g/次，3 次/d。觀察組在對照組的基礎上，給予參苓白術散加減煎服，基礎方：人參15 g，茯苓15 g，白術15 g，山藥15 g，白扁豆12 g，陳皮10 g，防風10 g，蓮子9 g，薏苡仁9 g，砂仁6 g，桔梗6 g，炙甘草10 g。隨癥加減：腹痛甚者，加白芍15 g，延胡索15 g；腹瀉甚者，加焦山楂15 g，木香15 g；腹脹納差者，加神曲12 g，厚樸9 g；黏液便者，加秦皮15 g，黃連10 g。每日1 劑水煎，早晚分服，4 周為1 療程，2 療程后評估療效。兩組治療期間均停服其他藥物，禁用抗菌藥物，忌食生冷、辛辣刺激性食物，禁咖啡、濃茶和飲酒。

1.5 觀察指標

1.5.1 中醫(yī)證候評分治療前及治療8 周后，參照《中藥新藥臨床研究指導原則》［7］對中醫(yī)證候進行分級量化評分，分為無、輕、中、重度以0、1、2、3 分評價，計算總積分。

1.5.2 臨床癥狀評價治療前及治療8 周后，統(tǒng)計每周排便次數(shù)，采用Bristol 大便性狀分型評價大便性狀，分為1～7 級，1 級為分散硬塊便，7 級為水樣便。

1.5.3 血液指標檢測治療前及治療8 周后，晨取空腹靜脈血5 mL，常溫下3 000 r/min 離心10 min，取上清液置于?80 ℃冰箱中保存待測。采用酶聯(lián)免疫吸附法（Enzyme?linked immunosorbent assay，ELISA）測定血清炎癥因子白細胞介素?4（IL?4）、白細胞介素?6（IL?6）、干擾素?γ（IFN?γ）和腫瘤壞死因子?α（TNF?α），采用ELISA 法測定血清二胺氧化酶（DAO），硫代巴比妥酸法測定丙二醛（MDA），比色法測定谷胱甘肽過氧化物酶（GSH?Px）活性，采用ELISA 法測定血清腦腸軸相關激素胃泌素（GAS）、胃動素（MTL）、血管活性腸肽（VIP）、5?羥色胺（5?HT）、縮膽素（CCK）、生長激素釋放肽（GHRL）水平。

1.5.4 安全性評價治療前后各進行1 次肝腎功能檢查、心電圖檢查及血、尿、便常規(guī)檢查，觀察藥物相關不良反應發(fā)生情況。

1.6 療效標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》［7］擬定。臨床痊愈：大便量、次數(shù)及形狀均恢復正常，臨床癥狀及體征均消失，中醫(yī)證候積分降低≥95%；顯效：大便近乎成形或每日僅1 次便溏，大便次數(shù)2～3 次/d，伴隨癥狀及體征明顯改善，中醫(yī)證候積分降低≥70%；有效：大便次數(shù)及性質(zhì)均有所改善，伴隨癥狀及體征有所緩解，中醫(yī)證候積分降低≥30%；無效：大便次數(shù)及性質(zhì)、伴隨癥狀及體征均無改善甚至加重，中醫(yī)證候積分降低<30%甚至增加。計算總有效率=（臨床痊愈+顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.7 統(tǒng)計學方法數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0 軟件進行處理。計數(shù)資料以例（%）表示，比較采用χ2檢驗；符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示，比較用t檢驗，以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較觀察組患者的療效優(yōu)于對照組，組間總有效率比較差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.304，P> 0.05），但觀察組的臨床痊愈率顯著高于對照組（χ2=9.510，P<0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較Tab.1 Comparison of clinical efficacy of patients between two groups 例（%）

2.2 兩組患者治療前后中醫(yī)證候評分及大便情況比較治療前，兩組中醫(yī)證候評分、大便次數(shù)及性質(zhì)比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后，兩組均較治療前顯著降低，且觀察組均低于對照組（P<0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后中醫(yī)證候評分及大便情況比較Tab.2 Comparison of TCM syndrome scores and stool status before and after treatment between the two groups ±s

表2 兩組患者治療前后中醫(yī)證候評分及大便情況比較Tab.2 Comparison of TCM syndrome scores and stool status before and after treatment between the two groups ±s

注：與本組治療前比較，*P < 0.05；治療后與對照組比較，#P <0.05

組別觀察組例數(shù)58對照組58時間治療前治療后治療前治療后中醫(yī)證候評分（分）12.21±2.34 3.83±1.04*#11.69±2.25 5.51±1.42*周排便次數(shù)（次）22.96±5.04 7.84±1.66*#22.31±4.85 11.96±1.74*Bristol大便性狀6.17±0.52 4.16±0.44*#6.12±0.51 5.03±0.48*

2.3 兩組患者治療前后血清炎癥因子水平比較治療前，兩組血清IFN?γ、IL?4、IL?6及TNF?α水平差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后，兩組血清IL?4均升高，且觀察組高于對照組（P<0.05）；兩組IFN?γ、IL?6 及TNF?α水平均降低，且觀察組低于對照組（P<0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后血清炎癥因子水平比較Tab.3 Comparison of serum inflammatory factor levels between two groups before and after treatment ±s

表3 兩組患者治療前后血清炎癥因子水平比較Tab.3 Comparison of serum inflammatory factor levels between two groups before and after treatment ±s

注：與本組治療前比較，*P<0.05；治療后與對照組比較，#P<0.05

組別觀察組對照組時間治療前治療后治療前治療后IFN?γ（pg/mL）33.45±5.01 25.34±2.17*#32.06±4.78 28.42±3.01*IL?4（mg/L）90.02±10.44 126.03±23.15*#92.17±11.25 104.97±17.83*IL?6（mg/L）28.33±4.59 14.53±2.17*#27.42±4.45 18.34±2.63*TNF?α（ng/L）48.32±6.17 28.34±4.01*#47.25±6.04 33.59±5.12*

2.4 兩組患者治療前后血清DAO、MDA、GSH?Px比較治療前，兩組DAO、MDA、GSH?Px 比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后，兩組DAO、MDA均降低，且觀察組高于對照組（P< 0.05）；兩組GSH?Px 均升高，且觀察組高于對照組（P< 0.05）。見表4。

表4 兩組患者治療前后血清DAO、MDA、GSH?Px 比較Tab.4 Comparison of serum DAO，MDA，GSH?Px between two groups before and after treatment ±s

表4 兩組患者治療前后血清DAO、MDA、GSH?Px 比較Tab.4 Comparison of serum DAO，MDA，GSH?Px between two groups before and after treatment ±s

注：與本組治療前比較，*P<0.05；治療后與對照組比較，#P<0.05

組別觀察組對照組時間治療前治療后治療前治療后DAO（U/L）13.31±2.79 4.65±1.17*#12.96±2.64 6.21±1.28*MDA（nmol/L）9.33±1.49 5.21±0.84*#8.89±1.32 7.03±1.02*GSH?Px（AU）135.56±13.14 199.43±16.21*#138.41±13.69 162.35±16.21*

2.5 兩組患者治療前后血清腦腸軸相關因子比較治療前，兩組血清GAS、MLT、VIP、5?HT、CCK、GHRL 水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后，兩組GAS、MLT、CCK、VIP 均升高，且觀察組高于對照組（P< 0.05），兩組5?HT、GHRL 均降低，且觀察組低于對照組（P<0.05）。見表5。

2.6 兩組用藥安全性評價用藥期間，兩組均未發(fā)生藥物過敏、肝腎功能受損及心電圖異常。觀察組2 例（3.45%）服藥后輕度惡心，均發(fā)生在初次服藥，未經(jīng)特殊處理自行緩解；對照組1 例（1.72%）便秘，藥物減量后緩解。組間不良反應率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.106，P>0.05）。

2.7 兩組患者復發(fā)情況比較兩組獲得臨床痊愈病例隨訪6 個月顯示，觀察組41 例痊愈病例中僅1 例復發(fā)，復發(fā)率2.44%；對照組28 例臨床痊愈病例中7 例復發(fā)，復發(fā)率25.00%。觀察組的復發(fā)率顯著低于對照組（χ2=19.634，P< 0.05）。

3 討論

CFD具有發(fā)病率高、難治愈及易復發(fā)等特點，嚴重影響患者的身心健康。西醫(yī)臨床對本病尚缺乏特效治療方法，僅依靠對癥治療為主，長期用藥可能加重腸道菌群失調(diào)，且停藥后復發(fā)率較高［8］。中醫(yī)學認為，“泄瀉之本，無不由于脾胃”，認為本病與“脾”關系頗深，因飲食不節(jié)、情志不暢、外感六淫、腎陽不足等均可致脾虛，病位在脾胃及大小腸。脾主運化升清，胃主受納降濁，脾胃虛弱則氣機升降失調(diào)、運化失司，清濁不分。遂致神疲乏力、食少納呆、便溏腹瀉之癥。故本病多以脾虛為本，濕濁為標，宜以脾論治，取健脾益氣、祛濕止瀉之法?，F(xiàn)代胃腸神經(jīng)病學認為，腦腸互動參與CFD的發(fā)生及發(fā)展，腦腸軸功能及相關腦腸肽分泌異?？赡芘c胃腸道感覺、運動失調(diào)有關，這與中醫(yī)脾主運化理論吻合，側(cè)證從脾論治CFD可能獲得理想療效［9］。

表5 兩組患者治療前后血清腦腸軸相關因子比較Tab.5 Comparison of serum brain?gut axis related factors between two groups before and after treatment ±s

表5 兩組患者治療前后血清腦腸軸相關因子比較Tab.5 Comparison of serum brain?gut axis related factors between two groups before and after treatment ±s

注：與本組治療前比較，*P<0.05；治療后與對照組比較，#P<0.05

組別觀察組對照組時間治療前治療后治療前治療后GAS（ng/L）64.41±9.55 109.74±16.73*#66.05±10.17 85.64±14.32*MLT（ng/L）169.23±15.41 242.03±22.85*#171.05±16.24 214.59±20.33*CCK（pmol/L）121.58±12.24 186.32±27.41*#123.04±15.32 149.56±16.81*VIP（ng/L）119.75±10.36 159.13±20.21*#122.41±11.45 144.51±13.41*5?HT（μmol/L）1.61±0.36 0.82±0.23*#1.59±0.33 1.21±0.26*GHRL（ng/L）1.85±0.41 1.21±0.33*#1.82±0.39 1.56±0.36*

參苓白術散出自宋代《太平惠民和劑局方》，主治素體脾胃虛弱或其所致胸脘痞悶、飲食不化、腸鳴泄瀉等癥。方中，人參、茯苓與白術擅補益脾氣，并由滲濕止瀉之功，為本方之君。山藥、蓮子可助君藥健運脾氣、滲濕止瀉之功，加陳皮理氣醒脾、和胃，為本方之臣。白扁豆、薏苡仁健脾利濕，砂仁行氣導滯、醒脾和胃，桔梗宣肺理氣并可載藥上行，加理脾引經(jīng)要藥防風，可散肝舒脾勝濕，以上共為本方之佐。甘草可調(diào)和諸藥，并兼清熱解毒、補脾益氣之功。諸藥配伍，共奏補脾益氣、利水滲濕、行氣導滯、醒脾和胃之功，與本病病因病機契合。藥理學研究顯示，參苓白術散具有保護胃腸道黏膜屏障、增強機體免疫、調(diào)節(jié)腸道分泌和吸收功能、調(diào)節(jié)胃腸動力等作用，對多種胃腸道疾病如腸易激惹綜合征、功能性消化不良、慢性腹瀉等療效頗佳［10］。本研究顯示，經(jīng)過為期8 周的治療后，觀察組的中醫(yī)證候積分下降8.38 分左右，明顯高于對照組降分6.18 分（P< 0.05）。同時，觀察組治療后每周大便排便次數(shù)及Bristol 大便性狀評分均顯著低于對照組（P< 0.05），客觀癥狀改善更為明顯。綜合療效評價顯示，兩組在近期總有效率方面差異不顯著（100.00%vs.98.28%，P>0.05），但觀察組的臨床治愈率達70.69%，較對照組的48.28%明顯提高，與仇瑞莉等［11］報道基本相符。提示參苓白術散加減治療老年CFD 能夠促進臨床癥狀及體征的緩解，改善患者的大便性狀，提高治愈率，近期療效較單純西醫(yī)治療更為理想。治療期間，并無嚴重副作用，安全性較高，適用于老年患者。

腦腸軸是胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌與中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的連接通道，而胃腸道功能是由自主神經(jīng)系統(tǒng)（ANS）、CNS 及腸神經(jīng)系統(tǒng)（ENS）共同調(diào)節(jié)完成的，故腦腸軸功能異常與CFD 的發(fā)病關系密切［12-13］。腦腸肽作為腦腸軸中重要調(diào)節(jié)物質(zhì)，可作為神經(jīng)遞質(zhì)參與腦與腸間信號傳遞，且可以胃腸激素的形式參與胃腸感覺、運動功能的調(diào)節(jié)［14］。其中，GAS、MLT、CCK 等與胃腸動力關系最為密切，GAS 可改善胃黏膜血流狀態(tài)，增加胃腸動力并調(diào)節(jié)小腸運動；MLT 則可誘導胃蛋白酶的釋放，加速胃腸運動及排空。CCK 主要作用是抑制胃排空和促進腸道平滑肌收縮，加速腸道蠕動；VIP 具有神經(jīng)調(diào)質(zhì)及神經(jīng)遞質(zhì)雙重作用，具有抑制胃腸運動、減少胃酸分泌、延緩小腸運動及降低胃排空速率等作用［15-16］。研究證實，GAS、MLT、CCK、VIP 低表達與胃腸功能障礙密切相關［17-18］。5?HT、GHRL均是胃腸活動調(diào)節(jié)的主要腦腸肽物質(zhì)，5?HT 主要通過結(jié)合腸道內(nèi)受體而增強內(nèi)臟敏感性，可加速胃腸蠕動，過度分泌可誘發(fā)腹痛、腹瀉；GHRL 主要分布在CNS 和ENS 中，其過表達可導致平滑肌收縮及胃腸動力亢進，影響胃腸功能［19-20］。本研究中，兩組治療前血清GAS、MLT、CCK 均處于低表達狀態(tài)，VIP、5?HT、GHRL 均處于高表達狀態(tài)，經(jīng)相應治療后，兩組GAS、MLT、CCK 均升高，VIP、5?HT、GHRL 均降低，而觀察組的改善幅度較對照組更為明顯（P<0.05）。提示腦腸軸及腦腸肽參與了CFD 的發(fā)生過程，而參苓白術散加減方可通過上調(diào)GAS、MLT、CCK 和下調(diào)VIP、5?HT、GHRL 表達而調(diào)節(jié)腦腸軸功能，繼而調(diào)控胃腸道功能，發(fā)揮治療作用，這也進一步說明腦腸軸功能異常是CFD“脾失健運”的生物學機制與治療靶點。但多種腦腸肽之間的相互作用及其機制尚不明確，還有待進一步研究證實。

胃腸組織形態(tài)學及功能異常是CFD 的病理基礎，而該過程涉及能量代謝障礙、脂質(zhì)過氧化及炎癥損傷等，在腦腸軸功能異常的情況下，CNS、ANS及ENS分泌異?？蓪е律鲜鲞^程的發(fā)生及發(fā)展［21］。DAO作為一種細胞內(nèi)酶，主要分布于腸黏膜上層絨毛細胞胞漿內(nèi)，能夠反映腸道黏膜屏障功能［22］。MDA 含量增高及GSH?Px 活性降低則表示脂質(zhì)過氧化損傷，這也是膜結(jié)構受損及物質(zhì)交換障礙的基礎［23］。同時，促炎細胞因子如IFN?γ、IL?6 及TNF?α等過表達可導致腸道黏膜敏感性增加，破壞腸道優(yōu)勢菌群；IL?4 等免疫調(diào)節(jié)劣勢表達時，其對IL?6、TNF?α的抑制作用削弱，將進一步影響機體生理防御功能及腸道穩(wěn)定［24-25］。本研究中，兩組治療前DAO、MDA、IFN?γ、IL?6 及TNF?α水平均處于過表達狀態(tài)，而IL?4、GSH?Px 表達相對偏低，證實CFD 患者存在明顯的炎癥?氧化應激反應，這可能與疾病的發(fā)生及持續(xù)有關。經(jīng)相應治療后，兩組的DAO、MDA、IFN?γ、IL?6 及TNF?α水平均降低而IL?4、GSH?Px 均升高，且以觀察組的改善幅度較對照組更為明顯（P< 0.05）。證實參苓白術散加減方可能更好地抑制氧化應激及炎癥損傷，保護胃腸功能，這可能也是觀察組療效優(yōu)于對照組的主要原因。隨訪6 個月，觀察組獲得臨床治愈患者中復發(fā)率僅為2.44%，顯著低于對照組的25.00%（P< 0.05），這與可能參苓白術散加減方調(diào)節(jié)腦腸軸功能，從根本上控制“脾失健運”有關。

綜上所述，參苓白術散加減治療老年CFD 療效確切，能夠調(diào)節(jié)腦腸軸功能、抑制氧化應激及炎癥損傷，保護胃腸功能，促進病情康復，降低遠期復發(fā)風險，值得借鑒應用。但本研究樣本較小，觀察指標有限且隨訪時間尚短，缺乏各項指標之間相互作用的機制研究，參苓白術散對CFD 治療作用機制仍需進一步深入研究驗證。