HbA1c變異性對(duì)糖尿病視網(wǎng)膜病變的影響及其截?cái)嘀档呐卸ā?/h1>

2020-10-17 09:12:44胡佳琪周倩倩徐慧君袁曉丹李洮俊樓青青

眼科新進(jìn)展訂閱 2020年10期 收藏

關(guān)鍵詞：變異性病程血糖

胡佳琪 周倩倩 徐慧君 袁曉丹 李洮俊 樓青青

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR)是一種常見(jiàn)的糖尿病微血管并發(fā)癥，目前DR的全球患病率已高達(dá)34.6%[1]，被公認(rèn)為是導(dǎo)致成人視力缺損和失明的主要疾病之一[2-4]。因此，對(duì)DR的預(yù)測(cè)和預(yù)防顯得至關(guān)重要，但目前DR主要采用免散瞳眼底照相作為重要的篩查手段，早期檢出率不高，患者出現(xiàn)眼部癥狀就診時(shí)往往已發(fā)生DR，錯(cuò)過(guò)最佳的預(yù)防和治療時(shí)機(jī)[5]。

既往研究表明[6-8]，生化指標(biāo)可作為DR篩查的標(biāo)志物。糖化血紅蛋白(HbA1c)變異性表達(dá)為連續(xù)測(cè)得HbA1c值的標(biāo)準(zhǔn)差(A1c-SD)，被認(rèn)為是長(zhǎng)期血糖異常的一個(gè)指標(biāo)，已被多項(xiàng)研究[9-12]證明其能預(yù)測(cè)DR的發(fā)生發(fā)展，但主要集中在1型糖尿病(T1D)。對(duì)于2型糖尿病(T2D)患者，僅有少數(shù)研究證實(shí)HbA1c變異性是DR發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[13]，且其預(yù)測(cè)DR的截?cái)嘀?cut-off值)尚未完全清楚。因此，本研究旨在進(jìn)一步評(píng)估HbA1c變異性對(duì)T2D患者DR的作用，并通過(guò)應(yīng)用受試者工作特征(receive operator characteristic curve,ROC)曲線對(duì)糖尿病患者HbA1c變異性指標(biāo)進(jìn)行分析，以找出HbA1c變異性用于診斷早期DR的cut-off值，從而更好地預(yù)測(cè)和預(yù)防DR的發(fā)生。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象本研究為縱向隊(duì)列研究，調(diào)查了于中國(guó)臺(tái)灣李氏聯(lián)合診所6個(gè)中心就診的T2D患者5610例(11 220眼)，均符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。觀察起始日期為第一次散瞳眼底檢查記錄日期，此后隨訪2～5 a，平均4.0 a。排除隨訪時(shí)間少于2 a，HbA1c測(cè)量次數(shù)少于5次，估算腎小球?yàn)V過(guò)率<60 mL·min-1·1.73 m-2，非T2D者，數(shù)據(jù)缺失或不完整的患者。最后，納入3386例患者，其中597例發(fā)生DR。本研究經(jīng)南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院及中國(guó)臺(tái)灣李氏聯(lián)合診所倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有參與者均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 資料收集T2D患者的信息按標(biāo)準(zhǔn)化方案從數(shù)據(jù)庫(kù)中收集，包括：(1)一般資料：年齡、性別、病程、文化程度等;(2)既往病史、家族史、吸煙史、飲酒史、運(yùn)動(dòng)習(xí)慣等；(3)體檢資料：測(cè)量身高、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、腰臀比(WHR)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、HbA1c；(4)治療方法:口服藥物和胰島素的使用情況等。

1.2.2 HbA1c變異性的測(cè)量所有研究對(duì)象每季度抽取一次空腹8～10 h的清晨靜脈血，采用糖化血紅蛋白儀測(cè)定HbA1c。本研究使用A1c-SD作為HbA1c變異性的一種測(cè)量方法[14]，為保證其可靠性，采用至少連續(xù)測(cè)得的5次HbA1c值計(jì)算其Alc-SD，再按照每例患者測(cè)量的A1c-SD計(jì)算出總體均值為0.76%。

1.2.3 眼底檢查專業(yè)眼科醫(yī)師每年對(duì)所有受試者重新進(jìn)行一次散瞳眼底檢查，其中1眼如果檢測(cè)到有以下特征性病變，則被定義為DR[15]：微動(dòng)脈瘤、棉絨斑、血管內(nèi)微血管異常、出血斑點(diǎn)、硬性滲出、靜脈串珠狀或視網(wǎng)膜新生血管。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料如果呈正態(tài)分布則以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布則表示為中位數(shù)(四分位間距)，兩組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(n)表示，組間率(%)的比較采用卡方檢驗(yàn)。采用非結(jié)構(gòu)方差-協(xié)方差矩陣的線性混合效應(yīng)模型用于探討HbA1c變異性等因素對(duì)DR的影響。繪制ROC曲線以評(píng)價(jià)HbA1c變異性對(duì)DR早期診斷的價(jià)值。所有顯著性檢驗(yàn)均為雙尾檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)：α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線特征比較兩組患者的基線特征見(jiàn)表1。依據(jù)A1c-SD是否高于總體均值0.76%將患者分為低HbA1c變異性(A1c-SD<0.76%)組和高HbA1c變異性(A1c-SD≥0.76%)組。兩組患者年齡、飲酒史、糖尿病家族史、大血管家族史、微血管家族史、有無(wú)降脂藥物使用、黃斑水腫組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)；與低HbA1c變異性組相比，高HbA1c變異性組患者男性居多，糖尿病病程、吸煙史、BMI、WHR、SBP、DBP、TC、TG、LDL-C、HDL-C、白內(nèi)障和DR患病率、使用胰島素和降壓藥的比例較高，使用降糖藥的比例較小，運(yùn)動(dòng)習(xí)慣和HDL-C的比例較低，組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 DR發(fā)生的影響因素采用線性混合效應(yīng)模型對(duì)受試者特征進(jìn)行分析用以確定HbA1c值的平均值(A1c-Mean)和A1c-SD與DR之間的關(guān)系(見(jiàn)表2)，結(jié)果顯示A1c-Mean和A1c-SD與DR發(fā)生均呈正相關(guān)(均為P<0.05)。因此，Alc-Mean和Alc-SD均是DR發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此外，DR發(fā)生的危險(xiǎn)因素還包括病程、胰島素的使用、降壓藥的使用和SBP，而降糖藥的使用和HDL-C為其保護(hù)因素。

表2 線性混合效應(yīng)模型分析DR發(fā)生的影響因素

2.3 HbA1c變異性在DR診斷中的ROC曲線分析ROC曲線分析結(jié)果顯示(見(jiàn)圖1)，HbA1c變異性曲線下面積(AUC)為0.630(95%CI：0.608～0.653)，說(shuō)明測(cè)量A1c-SD值可診斷DR。根據(jù)ROC曲線分析計(jì)算得出HbA1c變異性用于診斷早期DR的cut-off值為0.625，敏感度為0.781，特異度為0.573。

圖1 HbA1c變異性預(yù)測(cè)DR的ROC曲線

3 討論

DR是糖尿病最常見(jiàn)和嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，是一種影響視力甚至致盲的慢性進(jìn)行性疾病，DR早期篩查是檢測(cè)和預(yù)防疾病致盲的重要手段[16-18]。大部分研究支持HbA1c是DR發(fā)生的關(guān)鍵因素[19-21]，HbA1c與DR的風(fēng)險(xiǎn)和進(jìn)展有關(guān)，DR患病率隨HbA1c水平升高而顯著增高，改善DR的概率越低。一項(xiàng)針對(duì)3124例糖尿病患者的橫斷面研究顯示，當(dāng)HbA1c>6.4%時(shí)，DR患病率在第10位急劇上升，該研究表明，HbA1c檢測(cè)DR的最佳臨界值為5.9%。但仍存在一些種族間的差異，可能需要采取策略來(lái)個(gè)體化解釋HbA1c的測(cè)量結(jié)果，因此，HbA1c為6.5%在三個(gè)主要的亞洲民族是較好的切入點(diǎn)[22]。另外，本研究發(fā)現(xiàn)糖尿病病程是影響T2D患者發(fā)生DR的危險(xiǎn)因素，這與日本糖尿病并發(fā)癥研究(JDCS)相一致[23]，該研究按病程分層分析，病程≥3～5 a與病程<3 a相比，DR與HbA1c分類的關(guān)聯(lián)度更強(qiáng)，同時(shí)該研究也表明較高的HbA1c可能是影響T2D患者發(fā)生DR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

DR的發(fā)生、發(fā)展還與HbA1c變異性密切相關(guān)。既往有關(guān)HbA1c變異性的研究多為T(mén)1D[9-12，24]，發(fā)現(xiàn)其能預(yù)測(cè)DR的發(fā)生發(fā)展，本研究發(fā)現(xiàn)在T2D患者中HbA1c變異性也是DR發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這與意大利一項(xiàng)多中心研究結(jié)果不一致，該研究表明，HbA1c變異性是T2D腎病而并非DR發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[25]，分析其原因可能是由于隨訪年限相對(duì)較短且人種不同，而且盡管該研究與本研究均采用A1c-SD作為HbA1c變異性的一種測(cè)量方法，但該研究A1c-SD總體均值0.40%明顯低于本研究中的 0.76%。另外有研究表明，空腹血糖(FPG)變異性與新發(fā)的增生型DR和糖尿病黃斑水腫有關(guān)[26]，而HbA1c的平均值與其無(wú)關(guān)，但該研究使用FPG變異性代表血糖的短期變化，本研究采用HbA1c變異性代表長(zhǎng)期血糖變異性。

因此，找出HbA1c變異性預(yù)測(cè)DR的最佳臨界值，對(duì)于提高DR的早期檢出率具有非常重要的意義。ROC曲線作為醫(yī)學(xué)診斷試驗(yàn)性能的評(píng)價(jià)已被普遍認(rèn)可，通過(guò)計(jì)算ROC曲線AUC，可以反映診斷試驗(yàn)的準(zhǔn)確性。王冰等[27]發(fā)現(xiàn)糖代謝指標(biāo)的測(cè)定，如FPG、2hPG、HbA1c可以反映出糖尿病患者DR發(fā)生的危險(xiǎn)程度，確定DR高危人群，提高DR的診斷效率。通過(guò)查閱國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)尚未見(jiàn)有關(guān)HbA1c變異性用于診斷早期DR的cut-off值的報(bào)道，本研究首次運(yùn)用ROC曲線分析計(jì)算得出cut-off值為0.625，超過(guò)此臨界點(diǎn)后，DR的發(fā)生率明顯增加，這對(duì)糖尿病患者可起到一個(gè)預(yù)警作用。與此相關(guān)的解釋機(jī)制可能與反復(fù)暴露于血糖不穩(wěn)定環(huán)境中導(dǎo)致氧化應(yīng)激增加有關(guān)[28]。另一個(gè)可能的解釋是，血糖控制的改善可能導(dǎo)致視網(wǎng)膜病變的短期“早期惡化”，在隨后的長(zhǎng)期血糖改善過(guò)程中糖尿病控制與并發(fā)癥試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，由于血糖控制的快速變化，即使當(dāng)HbA1c處于較低的時(shí)期，視網(wǎng)膜也可能沒(méi)有足夠的時(shí)間從先前較高的HbA1c的破壞作用中恢復(fù)[29]。Kilpatrick[30]也提出隨著HbA1c的增加，DR的風(fēng)險(xiǎn)呈指數(shù)級(jí)增加。因此，HbA1c變異性更多的患者有更高的風(fēng)險(xiǎn)。

這也提示我們?cè)谂R床實(shí)踐中，醫(yī)師應(yīng)避免快速大幅度降低患者的血糖水平。這一點(diǎn)在我國(guó)尤為重要，由于住院患者的保險(xiǎn)策略優(yōu)于門(mén)診患者，T2D患者大多愿意住院治療，在短時(shí)間內(nèi)采取積極的治療措施迅速改善并控制血糖水平。這種治療手段不可避免地導(dǎo)致HbA1c變異性升高，從而增加長(zhǎng)期血糖失控患者發(fā)生DR的風(fēng)險(xiǎn)。糖尿病心血管風(fēng)險(xiǎn)控制行動(dòng)(ACCORD)研究顯示，病程較長(zhǎng)的老年T2D患者，與基線相比，HbA1c下降越快，死亡率越高[31]。本研究與這些研究結(jié)果相一致，是對(duì)患者HbA1c變異性快速降低的微血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的新描述。因此，在住院的T2D患者中，HbA1c的急劇降低與未控制或復(fù)雜的T2D患者更多的DR有關(guān)，HbA1c漸進(jìn)性降低似乎是安全的。

本研究是一項(xiàng)大樣本縱向隊(duì)列研究且隨訪年限較長(zhǎng)，另外，使用5～24次的HbA1c值來(lái)計(jì)算A1c-Mean和A1c-SD，確保了平均HbA1c和HbA1c變異性的可靠性。但也存在不足之處，HbA1c 變異性AUC為 0.630，說(shuō)明預(yù)測(cè)效果較低，可能是由于每例患者的測(cè)量次數(shù)和間隔時(shí)間各不相同，從而產(chǎn)生了數(shù)據(jù)偏差，未來(lái)尚需大樣本前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

HbA1c變異性能夠預(yù)測(cè)T2D患者DR的發(fā)生，且A1c-SD用于診斷早期DR的cut-off值0.625可作為初步預(yù)測(cè)DR的指標(biāo)。對(duì)于HbA1c變異性超過(guò)cut-off值的糖尿病人群來(lái)說(shuō)，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行專業(yè)眼科檢查從而提高DR檢出率、預(yù)防DR的發(fā)生。

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