抗HMGCR抗體對他汀類藥物暴露相關免疫介導壞死性肌病的診斷價值

吳少芳，裴 鋒

（1.天門市第一人民醫(yī)院手術室，湖北 天門 431700；2.天門市第一人民醫(yī)院檢驗科，湖北 天門 431700）

他汀類藥物是臨床常用的降脂藥物之一，其作用靶點為3-羥基-3甲基戊二酰輔酶A（hydroxymethylglutaryl-CoA，HMG-CoA）還原酶[1]，抑制該酶活性可降低血脂水平。他汀類藥物可以有效降低高血脂患者心血管疾病的發(fā)生風險[2]。臨床上有關于他汀類藥物引起肌肉疼痛及橫紋肌溶解癥等情況的報道[3]。雖然在大多數(shù)情況下，他汀類藥物的肌毒性多為自限性，停止攝入后癥狀可自行緩解，但在某些情況下他汀類藥物的暴露可引起免疫介導壞死性肌病（immune-mediated necrotizing myopathy，IMNM），典型臨床表現(xiàn)為進行性肌無力、血清肌酸激酶（creatine kinase，CK）水平升高[4]。有研究結果顯示，多數(shù)他汀類藥物暴露相關的IMNM患者抗羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶（hydroxymethylglutaryl-CoA reductase，HMGCR）抗體陽性[5]，而在自限性肌病患者中無此結果。因此，檢測抗HMGCR抗體有助于鑒別自限性肌病和IMNM，避免不必要的停藥。本研究擬探討抗HMGCR抗體在輔助診斷他汀類藥物暴露相關IMNM中的價值。

1 材料和方法

1.1 研究對象

選取2013年10月—2017年10月在天門市第一人民醫(yī)院住院治療的IMNM患者46例，其中男28例、女18例，年齡39～76歲。納入標準：（1）所有患者均符合2004年歐洲神經(jīng)肌肉病中心（European Neuro Muscular Centre，ENMC）提出的IMNM診斷標準[6]；（2）既往無自身免疫性疾病病史；（3）所有患者均自愿參與本研究，并簽署知情同意書。排除標準：（1）既往有糖皮質激素應用史；（2）患嚴重的肝、腎疾病；（3）患惡性腫瘤、獲得性免疫缺陷綜合征；（4）不愿參與本研究者。按照患者是否有他汀類藥物暴露史（持續(xù)服用他汀類藥物6個月以上定義為他汀類藥物暴露）分為暴露組[23例，其中男13例、女10例，年齡（57.89±7.87）歲，病程為（3.12±1.03）個月]和非暴露組[23例，其中男15例、女8例，年齡（59.89±8.09）歲，病程為（2.93±1.14）個月]，2個組之間性別、年齡、病程差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)天門市第一人民醫(yī)院倫理委員會批準，所有對象均知情同意。

1.2 方法

收集所有患者的臨床資料，包括肌電圖檢查結果、臨床癥狀等。采集所有對象靜脈血2 mL，4 000×g離心分離血清，-80 ℃保存。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗測定血清抗HMGCR抗體，試劑盒（批號：P04035M）購自瑞士羅氏公司。主要組織相容性復合物-Ⅰ（major histocompatibility complex-Ⅰ，MHC-Ⅰ）采用CytoFLEX流式細胞儀（美國貝克曼庫爾特公司）及配套試劑檢測。采用速率法檢測血清CK水平，試劑盒購自煙臺澳斯邦生物工程有限公司，檢測儀器為7600全自動生化分析儀（日本日立公司）。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SAS 9.4軟件進行統(tǒng)計分析。呈非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以中位數(shù)（M）[四分位數(shù)（P25～P75）]表示，組間比較采用非參數(shù)Mann-WhitneyU檢驗。采用Logistic回歸分析進行危險因素分析，采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評估抗HMGCR抗體輔助診斷他汀類藥物暴露相關IMNM的價值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 暴露組和非暴露組一般臨床資料比較

暴露組和非暴露組肌電圖檢查結果及主要臨床癥狀差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 暴露組和非暴露組MHC-Ⅰ、CK及抗HMGCR抗體水平的比較

暴露組抗HMGCR抗體陽性率為82.6%，明顯高于非暴露組（13.04%）（P=0.000），MHC-Ⅰ表達及血清CK水平2個組之間差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。

表1 暴露組和非暴露組一般臨床資料比較 例（%）

2.3 他汀類藥物暴露相關IMNM危險因素分析

暴露組抗HMGCR抗體陽性者發(fā)生他汀類藥物暴露相關IMNM的風險是非暴露組的5.6倍[比值比（odds ratio，OR）=5.60，95%可信區(qū)間（confidence interval，CI） 為1.04～30.20]。

表2 暴露組和非暴露組MHC-Ⅰ、CK及抗HMGCR抗體檢測結果比較

2.4 抗HMGCR抗體輔助診斷他汀類藥物暴露相關IMNM的價值

ROC曲線分析結果顯示，抗HMGCR抗體輔助診斷他汀類藥物暴露相關IMNM的曲線下面積為0.848，敏感性為82.6%，特異性為76.9%。見圖1。

圖1 抗HMGCR抗體輔助診斷他汀類藥物暴露相關IMNM的ROC曲線

3 討論

有研究結果顯示，他汀類藥物引起的肌肉組織病變包括皮肌炎、多發(fā)性肌炎及IMNM，其中以IMNM最為常見，多數(shù)為自限性疾病，在停藥后癥狀便可以消失[7]。NEEDHAM等[8]首先報道了與他汀類藥物暴露相關IMNM，患者在停用他汀類藥物后仍然存在肌肉損傷癥狀，甚至出現(xiàn)了病情加重的情況。由于此類患者痊愈后機體有分子水平的免疫學改變，因此無法從他汀類藥物治療中獲益[9]。由于IMNM的臨床病因多種多樣，可繼發(fā)于感染、惡性腫瘤等，因此IMNM的診斷與治療存在一定的困難。KITZMILLER等[10]的研究結果顯示，在部分有他汀類藥物暴露史的IMNM患者中存在抗HMGCR抗體陽性的情況。

流行病學調查結果顯示，不同人種抗HMGCR抗體陽性的IMNM患者他汀類藥物的暴露率差異較大（15%～94%）[11-12]。本研究結果顯示，暴露組抗HMGCR抗體陽性率（82.61%）明顯高于非暴露組（13.04%）（P＜0.05），提示他汀類藥物暴露史與IMNM患者抗HMGCR抗體陽性有一定關系。以色列和法國學者的研究結果也顯示，分別有72.7%和94.0%的抗HMGCR抗體陽性IMNM患者曾接受過他汀類藥物治療[13-14]。本研究結果還顯示，暴露組與非暴露組之間肌電圖檢查結果、主要臨床癥狀、MHC-Ⅰ表達及血清CK水平差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。ROC曲線分析結果顯示，抗HMGCR抗體輔助診斷他汀類藥物暴露相關IMNM的曲線下面積為0.848，敏感性為82.6%，特異性為76.9%，說明抗HMGCR抗體有助于診斷他汀類藥物暴露相關IMNM，從而為指導臨床他汀類藥物的使用提供參考。

綜上所述，抗HMGCR抗體可以有效診斷他汀類藥物暴露相關IMNM。由于抗HMGCR抗體表達可能具有更深層次的分子遺傳機制，因此對于不同遺傳背景的他汀類藥物使用者抗HMGCR抗體表達的差異還有待于進一步研究。