注射劑生產(chǎn)過程中微生物質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制研究

岳東玲

【摘要】現(xiàn)代社會醫(yī)療服務(wù)中，注射劑是常見的一種醫(yī)療藥品，通過注射的方式使藥品進(jìn)入患者體內(nèi)，以此達(dá)到病情緩解、治療的目的，備受推廣。然而，注射劑中也有一系列難以解決的問題存在，最常見的便是其生產(chǎn)過程中的微生物污染問題。本文首先指出了注射劑定義、用途及特點(diǎn)，隨后分析了注射劑生產(chǎn)過程中的微生物，并提出了如何控制其質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的策略，期望能夠提供一定參考。

【關(guān)鍵詞】注射劑;生產(chǎn);微生物;質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制

【中圖分類號】R-2 ? 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】B ? ?【文章編號】2107-2306（2020）03-274-02

注射劑生產(chǎn)過程中，其自身受污染的可能性極高，而一旦被微生物污染之后，就會對其自身整體成分構(gòu)成影響，所以必須對注射劑微生物質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制工作予以足夠的重視，所以，本文圍繞注射劑生產(chǎn)過程中的微生物質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制展開了研究。

1注射劑概述

1.1注射劑定義和用途

注射劑表示供于醫(yī)療中的人們所使用的具備藥物支撐的無菌溶液，在人體血液循環(huán)的作用下能夠最大化發(fā)揮藥物的療效。現(xiàn)代社會醫(yī)療服務(wù)中，注射劑已成為一種常見藥物，具有相當(dāng)明顯的治療效果，同時(shí)酶及pH等也不會對其使用構(gòu)成影響，因而受到了廣泛推廣[1]。

1.2注射劑特點(diǎn)

其一、藥效迅速。注射劑采用的是直接注射進(jìn)人體內(nèi)的方式，伴隨血液在患者體內(nèi)快速流通、擴(kuò)散，短時(shí)間內(nèi)到達(dá)病灶部位進(jìn)行治療，因此治療效果能夠得到有效保障。

其二、實(shí)用性強(qiáng)。適于不宜口服的藥物，大部分藥物在治療疾病的過程中，難免會有一些副作用存在，特別是口服藥物，患者會出現(xiàn)胸悶、惡心等狀況，同時(shí)藥物的大部分藥效發(fā)揮也不夠充足。然而通過注射劑朝著病人身體各處直接輸送藥物，降低了副作用，也能最大限度發(fā)揮注射劑治療效果，為藥劑的實(shí)用性提供保障。

其三、長期存儲。注射劑是將藥液或粉末密封于特制的容器之中與外界空氣隔絕，并且在制造時(shí)經(jīng)過滅菌處理或無菌操作，故可長期存儲。

2注射劑藥品微生物質(zhì)量要求

注射劑藥品微生物質(zhì)量控制關(guān)鍵指標(biāo)包括無菌、熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素，注射劑的制備方法無論為何種，任意活的微生物都不允許存在于成品中，無菌檢查結(jié)果必須與我國藥典無菌檢查質(zhì)量要求相符合。熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素作為注射劑質(zhì)量重要指標(biāo)之一，無論藥物制劑是供靜脈注射用亦或是脊椎腔注射，熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素檢查都必須落實(shí)，確保與要求相符合之后方可投入使用。

3注射劑生產(chǎn)過程中的微生物

3.1潔凈區(qū)沉降菌和懸浮粒子

注射劑生產(chǎn)期間，難免會有沉降細(xì)菌及空氣懸浮粒子存在于潔凈區(qū)中，此類因素會在很大程度上影響注射劑的質(zhì)量[2]。空氣中的微生物基本都是將灰塵作為主要附著對象，或是在空氣中以芽孢的狀態(tài)懸浮，該階段的微生物基本上來自于人自身發(fā)塵量、空氣中細(xì)菌及建筑中的灰塵細(xì)菌等。

3.2人員微生物污染

此類微生物污染表示在注射劑的生產(chǎn)過程中，出現(xiàn)在生產(chǎn)及實(shí)驗(yàn)人員在與藥劑接觸過程中的微生物污染，產(chǎn)生污染的源頭部位通常為人員的額頭、肘部、口罩及手套袖口等。

3.3物料微生物

此類微生物表示的是，注射劑生產(chǎn)過程中使用的存在微生物的物料，之所以會有此類情況產(chǎn)生，通常是未能謹(jǐn)慎選擇物料，同時(shí)物料傳遞過程沒有按標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程執(zhí)行，造成了物料對產(chǎn)品及環(huán)境的交叉污染，以致于注射劑生產(chǎn)過程中有攜帶了微生物的物料參與進(jìn)來，如果最后的除菌過濾效果不好，都會在很大程度上影響注射劑產(chǎn)品質(zhì)量。

3.4注射用水微生物污染

注射用水是注射劑產(chǎn)品中洗瓶、配液、清洗等工序生產(chǎn)的輔劑，直接影響藥品質(zhì)量，需要嚴(yán)格控制注射用水中的微生物、細(xì)菌內(nèi)毒素。注射用水儲存及分配系統(tǒng)中如果密封不嚴(yán)、系統(tǒng)不連續(xù)循環(huán)、儲存期間水溫低于70℃、系統(tǒng)沒有經(jīng)過驗(yàn)證便使用或沒有按驗(yàn)證確定的周期和時(shí)間定期滅菌，儲存及分配系統(tǒng)中的注射用水就會有滋生微生物的風(fēng)險(xiǎn)，從而產(chǎn)生內(nèi)毒素。

3.5潔凈壓縮空氣微生物污染

潔凈壓縮空氣在注射劑的生產(chǎn)中十分重要，主要用于潔凈區(qū)器具、設(shè)備的干燥，從配液到灌裝壓料，滅菌設(shè)備的補(bǔ)氣等等，如果潔凈壓縮空氣出現(xiàn)了微生物污染會造成很嚴(yán)重的后果。壓縮空氣的微生物污染主要是因?yàn)閴嚎s空氣中本就存在微生物，使得壓縮完成后的空氣中也存在污染物，污染產(chǎn)品。

3.6 滅菌設(shè)備微生物污染

注射劑直接接觸藥品的器具、部件、內(nèi)包材等都是經(jīng)滅菌后使用，如果滅菌設(shè)備沒有經(jīng)安裝、運(yùn)行確認(rèn)，沒有經(jīng)空載溫度分布確認(rèn)、負(fù)載溫度分布確認(rèn)、熱穿透實(shí)驗(yàn)、生物指示劑挑戰(zhàn)實(shí)驗(yàn)等，不能保證滅菌效果和設(shè)備的使用性能，對生產(chǎn)的注射劑產(chǎn)品無菌性造成潛在的風(fēng)險(xiǎn)。

4注射劑生產(chǎn)過程中微生物質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制措施

4.1加強(qiáng)生產(chǎn)車間工作人員管控力度

因注射劑微生物污染的來源中，多以人員活動為主的緣故，因此在防治注射劑微生物污染時(shí)，加強(qiáng)生產(chǎn)車間人員管控力度、規(guī)范工作人員行動是一項(xiàng)極為有效的措施。具體生產(chǎn)期間，應(yīng)以相關(guān)SOP為根據(jù)嚴(yán)格執(zhí)行，確保操作規(guī)范性，動作和碰觸盡可能減少。工作人員在活動時(shí)，應(yīng)輕聲、慢動作，以便將空氣流動減少，避免浮沉。

4.2清潔硬件設(shè)施

做好相關(guān)設(shè)備的清潔，要每天定時(shí)做好設(shè)備的清潔和消毒殺菌工作，要盡量減少細(xì)菌等微生物的附著，在工作中也減少對設(shè)備的碰觸，防止出現(xiàn)二者的微生物污染和傳播，做好實(shí)驗(yàn)室內(nèi)的清潔工作，建設(shè)好無菌室，防止因?yàn)橥獠康挠布O(shè)備等造成注射劑被污染[3]。同時(shí)，要完善現(xiàn)存的注射劑生產(chǎn)設(shè)備與微生物質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制設(shè)備，制定健全的注射劑生產(chǎn)規(guī)程。工作人員要優(yōu)化選擇高性能的設(shè)備，盡量選擇操作簡潔、使用方便的設(shè)備;還要結(jié)合實(shí)際情況，制定滅菌程序，對微生物的各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行測評時(shí)，不能夠任意改變測評流程，不要盲目選擇指示劑，避免發(fā)生注射劑污染。

制定詳細(xì)的與藥液接觸的設(shè)備、管道、器具及灌注系統(tǒng)的清潔消毒或滅菌規(guī)程，方法要經(jīng)過驗(yàn)證，嚴(yán)格按驗(yàn)證后的水溫、流速、清洗時(shí)間、清洗次數(shù)、滅菌工藝等執(zhí)行清潔，現(xiàn)場QA嚴(yán)格進(jìn)行監(jiān)督檢查清潔、消毒或滅菌效果 。同時(shí)QC按驗(yàn)證后的方法定期監(jiān)測設(shè)備、管道、器具及灌注系統(tǒng)等清潔、消毒或滅菌后的微生物指標(biāo)，使之持續(xù)的維持在驗(yàn)證狀態(tài)，避免污染及交叉發(fā)生。

4.3做好相關(guān)材料的消毒工作

選擇符合注射劑產(chǎn)品質(zhì)量要求的物料，并經(jīng)質(zhì)量部門審計(jì)合格，物料入廠后嚴(yán)格按內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)、審核、放行。

物料流轉(zhuǎn)凈化方式有：經(jīng)傳遞窗、緩沖間、輸送帶進(jìn)出潔凈區(qū)，經(jīng)滅菌設(shè)備進(jìn)入潔凈區(qū)。

物料內(nèi)包裝外表面用消毒劑消毒后，將物料放入傳遞窗風(fēng)淋或緩沖間自凈后傳入潔凈區(qū)。不能用消毒劑進(jìn)行消毒的，如紙質(zhì)記錄、打印紙等，則需紫外燈消毒后傳入潔凈區(qū)，風(fēng)淋時(shí)間、紫外燈消毒時(shí)間均需通過驗(yàn)證確定。

物料經(jīng)輸送帶在C級及以上潔凈級別區(qū)域傳送時(shí)，除傳送帶本身能連續(xù)滅菌（如隧道式滅菌設(shè)備）外，不得在不同潔凈級別區(qū)域之間穿越。

注射劑生產(chǎn)使用的注射用水系統(tǒng)、惰性氣體系統(tǒng)、除菌過濾系統(tǒng)按施工規(guī)范建設(shè)，系統(tǒng)使用前經(jīng)驗(yàn)證確認(rèn)合格后使用。系統(tǒng)按驗(yàn)證確定的方法定期清洗、滅菌，維持系統(tǒng)的驗(yàn)證狀態(tài)，配液使用的注射用水、惰性氣體、除菌過濾系統(tǒng)，末端通過除菌濾器過濾后使用，過濾濾芯按工藝規(guī)定進(jìn)行完整性檢測。QC定期對注射用水、惰性氣體的微生物進(jìn)行檢測，對每批配制后的藥液進(jìn)行微生物負(fù)荷檢測。

4.4滅菌設(shè)備確認(rèn)

對藥品生產(chǎn)的所有滅菌設(shè)備進(jìn)行IQ/OQ/PQ確認(rèn)，確認(rèn)合格的設(shè)備允許使用，日常生產(chǎn)過程使用崗位、現(xiàn)場QA對每批的滅菌參數(shù)進(jìn)行復(fù)核確認(rèn)，確認(rèn)其滅菌設(shè)備維持在驗(yàn)證狀態(tài)，同時(shí)對滅菌設(shè)備制定了必要的定期再驗(yàn)證及改變性再驗(yàn)證的規(guī)定。

5結(jié)語

總而言之，加大注射劑微生物質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制工作的管控力度，能夠確保醫(yī)療衛(wèi)生藥品生產(chǎn)行業(yè)發(fā)展的健康與可持續(xù)性，同時(shí)也能保障我國人民群眾生命財(cái)產(chǎn)的安全。所以，相關(guān)工作人員在生產(chǎn)過程中，需要對其微生物滅菌參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格把控，密切遵循生產(chǎn)要求及標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)，生產(chǎn)車間人員管理工作也必須予以足夠重視，積極引進(jìn)先進(jìn)生產(chǎn)設(shè)備，完善注射劑生產(chǎn)流程，全方位促進(jìn)注射劑微生物質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制水平的提升。

參考文獻(xiàn)：

[1]理廣洲，邢妍麗.注射劑生產(chǎn)過程中微生物質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制研究[J].化工管理，2018（05）：24+26.

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[3]陳傳就.淺談注射劑生產(chǎn)的微生物控制[J].醫(yī)學(xué)信息，2016，29（8）.