有機(jī)催化的串聯(lián)反應(yīng)合成螺環(huán)氧化吲哚研究進(jìn)展

王建玲，劉志景

(河南牧業(yè)經(jīng)濟(jì)學(xué)院，河南 鄭州 450046)

螺環(huán)氧化吲哚是指一類在2-吲哚酮的3位具有螺環(huán)結(jié)構(gòu)的吲哚衍生物。由于螺環(huán)的大小、原子種類及取代基等的不同使螺環(huán)氧化吲哚化合物是一類極具多樣性的分子，且螺環(huán)氧化吲哚骨架廣泛存在于各種天然產(chǎn)物及具有生物活性的分子中(圖1)[1]。如Horsfiline是一種中藥成分，有很好的鎮(zhèn)痛止痛作用。螺環(huán)氧化吲哚類化合物的生物活性多種多樣，如抗腫瘤，抗HIV，抗瘧疾，MDM2抑制劑等等，具有很高的成藥潛質(zhì)。因此通過不對(duì)稱催化的方法得到光學(xué)純度的螺環(huán)氧化吲哚類化合物非常重要。

圖1 含有螺環(huán)氧化吲哚結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物

螺環(huán)氧化吲哚類化合物往往具有多個(gè)取代基及多個(gè)手性中心，且螺環(huán)骨架的不對(duì)稱合成難度較大，這些因素都增加了螺環(huán)氧化吲哚類化合物的對(duì)映選擇性合成的難度，但這些挑戰(zhàn)也引起了有機(jī)化學(xué)家的極大興趣。有機(jī)催化的不對(duì)稱串聯(lián)反應(yīng)是構(gòu)建多環(huán)類復(fù)雜骨架的高效策略，因此近年來通過有機(jī)催化的不對(duì)稱串聯(lián)反應(yīng)構(gòu)建螺環(huán)氧化吲哚骨架的報(bào)導(dǎo)層出不窮，本文將對(duì)利用有機(jī)催化的串聯(lián)反應(yīng)合成三元及四元螺環(huán)氧化吲哚化合物的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 三元螺環(huán)氧化吲哚的合成

2011年，Bartoli課題組報(bào)導(dǎo)了金雞納堿衍生的雙功能硫脲催化劑cat1催化的亞甲基吲哚啉酮1與溴代硝基烷烴2的Michael-alkylation串聯(lián)反應(yīng)，高效的合成了具有三個(gè)連續(xù)手性中心的螺環(huán)丙烷氧化吲哚類化合物3(圖2)[2]。反應(yīng)產(chǎn)率最高可達(dá)99%，對(duì)映選擇性最高可達(dá)99%。

圖2 螺環(huán)丙烷氧化吲哚的合成

2012年，Lu課題組發(fā)展了另一種形式的Michael-alkylation串聯(lián)反應(yīng)，高效的構(gòu)建了具有連續(xù)多手性中心的螺環(huán)丙烷氧化吲哚7(圖三)[3]。他們采用具有雙親核位點(diǎn)的2-吲哚酮4為C1合成子，具有雙親電位點(diǎn)的α位溴代的硝基烯烴5為C2合成子，在金雞納堿衍生的多功能催化劑cat2的催化作用下最終以良好的產(chǎn)率、優(yōu)秀的非對(duì)映選擇性及對(duì)映選擇性得到目標(biāo)產(chǎn)物螺環(huán)丙烷氧化吲哚7。

2015年，Du課題組使用3-氯代吲哚酮8，在方酰胺催化劑cat3的催化作用下，與亞甲基吡唑啉酮9發(fā)生Michael-cyclilation串聯(lián)反應(yīng)，以優(yōu)秀的產(chǎn)率實(shí)現(xiàn)了具有螺吡唑啉酮骨架的螺環(huán)丙烷氧化吲哚化合物10的合成(圖4)[4]。但該反應(yīng)中的立體選擇性稍差，非對(duì)映選擇性最高為87:13，對(duì)映選擇性最高為74%。

圖3 螺環(huán)丙烷氧化吲哚的合成

圖4 螺環(huán)丙烷氧化吲哚的合成

2 四元螺環(huán)氧化吲哚的合成

2010年，Ye課題組發(fā)展了氮雜環(huán)卡賓cat4催化的烯酮11與靛紅12的[2+2] 環(huán)化反應(yīng)，該反應(yīng)可以在溫和的條件下，以優(yōu)秀的產(chǎn)率，良好的非對(duì)映選擇性及優(yōu)秀的對(duì)映選擇性得到螺β-內(nèi)酯氧化吲哚13(Scheme 1-5)53]。隨后，他們又將該反應(yīng)應(yīng)用于靛紅衍生的亞胺14與烯酮11的反應(yīng)中，可以優(yōu)秀的產(chǎn)率及立體選擇性合成螺β-內(nèi)酰胺氧化吲哚15。

圖5 螺β-內(nèi)酯及螺β-內(nèi)酰胺氧化吲哚的合成

2014年，Wang課題組發(fā)展了手性脯氨醇cat6催化的α,β-不飽和醛16與亞甲基吲哚啉酮1的Michael/Michael串聯(lián)反應(yīng)，可以優(yōu)秀的產(chǎn)率和對(duì)映選擇性得到一系列多取代的螺環(huán)丁烷氧化吲哚化合物17(圖六)[6]。這是首例關(guān)于有機(jī)催化的螺環(huán)丁烷氧化吲哚的不對(duì)稱合成的報(bào)導(dǎo)。二級(jí)胺手性脯氨醇催化劑cat6通過雙烯胺模式活化α,β-不飽和醛，與化合物1發(fā)生兩步Michael加成反應(yīng)，即可高效地構(gòu)建螺環(huán)丁烷氧化吲哚骨架。該反應(yīng)中，對(duì)于芳香醛底物，可以優(yōu)秀的產(chǎn)率及立體選擇性得到目標(biāo)產(chǎn)物，但當(dāng)使用脂肪醛底物時(shí)，未檢測(cè)到目標(biāo)產(chǎn)物的生成。

圖6 螺環(huán)丁烷氧化吲哚的合成

最近，Silvani課題組通過手性輔基(R)-叔丁基亞磺?；氖中哉T導(dǎo)作用實(shí)現(xiàn)了螺氮雜環(huán)丁烷氧化吲哚20的合成(圖7)[7]。在非手性三級(jí)胺DABCO的催化作用下，靛紅衍生的(R)-叔丁基亞磺酰亞胺18與聯(lián)烯19發(fā)生形式[2+2] 環(huán)加成反應(yīng)，可以>99:1的非對(duì)映選擇性得到一系列螺氮雜環(huán)丁烷氧化吲哚化合物20。環(huán)化產(chǎn)物20經(jīng)臭氧氧化可以得到螺-β-內(nèi)酰胺氧化吲哚類化合物。

圖7 螺氮雜環(huán)丁烷氧化吲哚的合成

從上述有機(jī)催化的不對(duì)稱串聯(lián)反應(yīng)合成三元及四元螺環(huán)氧化吲哚的例子可以看出，有機(jī)化學(xué)工作者在螺環(huán)氧化吲哚的合成領(lǐng)域取得了很大進(jìn)展。但由于螺環(huán)氧化吲哚骨架的種類非常繁多，且廣泛存在于天然產(chǎn)物和潛在的藥物分子中，因此發(fā)展新的更為高效的多樣性的合成螺環(huán)氧化吲哚結(jié)構(gòu)化合物的方法學(xué)研究非常有意義。