妊娠后視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病一例

邱占東 劉崢 李大偉 董會(huì)卿

1 病例報(bào)告患者女，38歲。因“小便費(fèi)力4個(gè)月，納差、呃逆2個(gè)月，嗜睡1個(gè)月，視力下降27 d，行走困難13 d，構(gòu)音障礙1 d”于2016-12-06入院。4個(gè)月前患者足月分娩后當(dāng)天出現(xiàn)解小便費(fèi)力。2個(gè)月前服用中藥催乳過程中出現(xiàn)呃逆、嘔吐及睡眠障礙。1個(gè)月前出現(xiàn)嗜睡伴張口呼吸，目光呆滯，反應(yīng)遲鈍。27 d前洗熱水澡后出現(xiàn)視力下降，右眼為著，伴右眼右上斜視，嘴角右偏，四肢麻木、僵硬。13 d前走路緩慢，步態(tài)不穩(wěn)，逐漸加重至行走困難，雙側(cè)大腿肌肉抽搐。4 d前小便障礙加重，尿潴留。1 d前出現(xiàn)說話不清、吞咽困難、飲水嗆咳。無特殊既往史及家族史。入院查體：構(gòu)音障礙，反應(yīng)遲鈍。雙眼內(nèi)收、外展受限，雙眼上視時(shí)垂直眼震，伸舌左偏，嘴角右偏，額紋等稱。左上肢肌力4+級，左下肢4級，右上肢4-級，右下肢5-級，四肢肌張力適中，腱反射(++)。雙上肢針刺覺減退。雙手指鼻欠穩(wěn)準(zhǔn)，輪替笨拙，雙側(cè)跟膝脛試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)。雙下肢病理征(+)。腦膜刺激征(-)。實(shí)驗(yàn)室檢查：血游離三碘甲狀腺原氨酸1.72 pg/mL(正常參考值：2.3～4.2 pg/mL)，甲狀腺球蛋白抗體100.90 IU/mL(正常參考值：0.0～4.0 IU/mL)，類風(fēng)濕因子164.00 IU/mL(正常參考值：0.0～20.0 IU/mL)，抗核抗體核顆粒型1∶320，抗SS-A抗體(++)，抗Ro-52抗體(+++)，血清鈉122.6 mmol/L(參考值：135.0～145.0 mmol/L)；腦脊液(cerebrospinal fluid，CSF)檢查：無色、透明，白細(xì)胞15×106/L(參考區(qū)間：0～8×106/L)，CSF寡克隆區(qū)帶(OB)和特異性O(shè)B(specific oligoband，SOB)弱陽性，IgG 54.90 mg/L(參考區(qū)間：10.0～40.0 mg/L)；血清抗水通道蛋白4抗體(AQP4-Ab)(+)，CSF抗AQP4-Ab(++)。頭顱MRI平掃+增強(qiáng)(2016-12-07)檢查顯示延髓、腦橋及中腦背側(cè)(四腦室及中腦導(dǎo)水管周圍)、三腦室周圍及雙側(cè)腦室前角旁多發(fā)斑片狀異常信號(圖1)。頸髓MRI平掃+增強(qiáng)檢查顯示腦干及頸1～5水平脊髓異常信號(圖1)。胸髓MRI檢查未見異常改變。結(jié)合臨床體征及血清抗AQP4-Ab(+)，診斷為AQP4-Ab陽性的視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD)。入院后給予甲強(qiáng)龍1 g/d，×5 d沖擊治療，隨后口服潑尼松60 mg/d，階梯減量，聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制劑嗎替麥考酚酯0.5 g/d。2017-08-23復(fù)查頭顱MRI顯示腦干背側(cè)及腦室周圍異常信號范圍減小，頸髓MRI顯示頸2～5水平脊髓異常信號范圍減小，水腫減輕(圖2)。隨訪未見復(fù)發(fā)。

注：A：腦干背側(cè)(第四腦室及中腦導(dǎo)水管周圍)異常信號；B：丘腦及第三腦室周圍異常信號；C：腦干背側(cè)及延髓最后區(qū)異常信號；D：高頸段病變強(qiáng)化灶；E：脊髓長節(jié)段損害，伴腫脹；F：頸髓脊髓廣泛性損害 圖1 患者入院時(shí)(2016-12-07)頭顱及脊髓MRI檢查結(jié)果 注：A：腦干背側(cè)病灶范圍較發(fā)病時(shí)縮??；B：丘腦及第三腦室周圍病灶范圍較發(fā)病時(shí)縮小；C：脊髓病變間斷不連續(xù)狀，水腫消退；D：頸髓呈中央型損害 圖2 患者復(fù)查頭顱及脊髓MRI檢查(2017-08-23)結(jié)果

2 討論患者呃逆、嘔吐定位于延髓最后區(qū)(極后區(qū))；視力下降定位于視神經(jīng)；雙上肢針刺覺減退定位于雙側(cè)脊髓丘腦束(頸段及以上)；四肢肌力減弱、雙下肢病理征陽性定位于雙側(cè)皮質(zhì)脊髓束(頸膨大及以上)；嘴角右偏、伸舌左偏而額紋存在考慮中樞性面舌癱，定位于右側(cè)皮質(zhì)腦干束(舌下神經(jīng)核及面神經(jīng)核以上)；雙眼內(nèi)收、外展受限，考慮后核間性眼肌麻痹，定位于雙側(cè)腦橋內(nèi)側(cè)縱束；構(gòu)音障礙及吞咽困難、飲水嗆咳定位于疑核、舌下神經(jīng)核及其聯(lián)系纖維；指鼻試驗(yàn)、輪替試驗(yàn)及跟膝脛試驗(yàn)陽性定位于前庭、小腦及其聯(lián)系纖維；嗜睡、低鈉血癥定位于間腦。患者具有NMOSD的六項(xiàng)特征性表現(xiàn)：(1)視神經(jīng)炎，雙眼視力下降；(2)長節(jié)段脊髓炎，頸段脊髓信號異常伴腫脹；(3)極后區(qū)綜合征，頑固性呃逆，延髄最后區(qū)異常信號；(4)腦干綜合征，右側(cè)中樞性面舌癱、后核間性眼肌麻痹，MRI示腦干被蓋部、四腦室周邊彌漫性病變，長T2信號；(5)間腦綜合征，嗜睡、頑固性低鈉血癥，MRI示雙側(cè)丘腦、三腦室周邊彌漫性病變，長T2信號；(6)大腦綜合征，雙眼無神、反應(yīng)遲鈍、對答不切題。

NMOSD是一種免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病，育齡期女性多發(fā)[1]。日本對AQP4-Ab陽性的女性NMOSD患者進(jìn)行回顧性研究顯示，46.8%的患者發(fā)病與妊娠相關(guān)[2]。針對中國南方女性患病人群的多中心研究顯示，妊娠后1～3個(gè)月及4～6個(gè)月復(fù)發(fā)率均高于孕前[3]。其可能的病理機(jī)制為：(1)與B細(xì)胞及B細(xì)胞激活因子(B-cell activating factor，BAFF)有關(guān)。妊娠期白細(xì)胞介素-6(IL-6)水平升高[4]可促進(jìn)血液中分泌AQP4-IgG的漿母細(xì)胞增殖，NMOSD患者血液中此類漿母細(xì)胞增高[5]，進(jìn)而導(dǎo)致妊娠期NMOSD患者血AQP4-IgG水平高于非妊娠期。另外，妊娠期升高的雌激素可促進(jìn)BAFF的合成和漿母細(xì)胞的生存[6]。(2)與T細(xì)胞亞群有關(guān)。NMOSD患者Th17細(xì)胞比例及外周血中IL-17水平增高，Th17細(xì)胞極化可刺激IL8、粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte-colony stimulating factor，G-CSF)等趨化因子的生成，進(jìn)而促進(jìn)粒細(xì)胞在腦內(nèi)病灶的募集[7]。此外，IL-17可破壞血-腦屏障，促進(jìn)AQP4-IgG進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)[8]。(3)與自然殺傷細(xì)胞(natural killer cell，NKC)有關(guān)。妊娠期健康人群的細(xì)胞毒性NKCs(CD16+CD56-)被抗炎性NKCs(CD16-CD56+)所代替，妊娠期多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)患者疾病活動(dòng)性減低與抗炎性NKCs及Th2細(xì)胞的增加有關(guān)[9]，但關(guān)于妊娠期NMOSD患者NKC亞群的研究尚無明確結(jié)論。(4)與干擾素(IFN)有關(guān)。IFN-β一般用于治療MS，而會(huì)加重NMOSD患者病情[10]。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡和NMOSD患者中IFN-β活性增強(qiáng)，MS患者則與之相反[11]，而妊娠期雌激素的增加又可促進(jìn)I型IFN對漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞的反應(yīng)性。

有病例報(bào)道顯示，NMOSD患者妊娠前短期應(yīng)用利妥昔單抗時(shí)，孕期臨床癥狀穩(wěn)定，但妊娠后復(fù)發(fā)[12]；妊娠前7個(gè)月應(yīng)用低劑量利妥昔單抗時(shí)，孕期未復(fù)發(fā)，分娩后2 d繼續(xù)使用，隨訪1年未再復(fù)發(fā)，新生兒亦未見異常[13]。Shi等[14]對16例NMOSD患者前后共22次妊娠中單用潑尼松或聯(lián)用硫唑嘌呤的療效進(jìn)行觀察，結(jié)果顯示患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低，殘疾程度減輕，2例患者發(fā)生自發(fā)性流產(chǎn)，4例選擇性流產(chǎn)，其中5例聯(lián)合用藥者中3例發(fā)生不良妊娠事件，2例選擇流產(chǎn)；除流產(chǎn)者外，所有孕婦娩出新生兒均正常。NMOSD患者妊娠的不同時(shí)期使用高劑量激素，新生兒體重低于未使用者，除此之外無其他明顯并發(fā)癥[3]。因此，如有必要，妊娠期特別是妊娠早期可繼續(xù)使用低劑量激素(10 mg/d或更少)預(yù)防復(fù)發(fā)[15]。妊娠期或哺乳期是甲氨蝶呤及環(huán)磷酰胺的禁忌證，但仍有個(gè)案報(bào)道顯示妊娠期NMOSD患者分別使用兩種藥物后無嚴(yán)重不良事件發(fā)生[16]。NMOSD患者妊娠的不同時(shí)期應(yīng)用血漿置換安全，尚需大樣本研究驗(yàn)證其有效性[2]。非妊娠NMOSD患者急性期接受免疫球蛋白靜脈注射可明顯獲益，對妊娠者有效性證據(jù)不足[15]。

總之，妊娠期及妊娠后NMOSD復(fù)發(fā)或發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加，但目前尚無相關(guān)指南或共識幫助該類人群做出妊娠抉擇，制定預(yù)防及治療方案。亟待開展高質(zhì)量的多中心、大樣本臨床隨機(jī)對照研究解決上述問題。