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    復(fù)方纈草舒心滴丸的制備工藝*

    2020-10-11 13:05:10周從輝易愛玲林園園葉春生孫婉瑾熊義濤
    醫(yī)藥導(dǎo)報(bào) 2020年10期
    關(guān)鍵詞:滴丸外觀成型

    周從輝,易愛玲,林園園,葉春生,孫婉瑾,熊義濤

    (1.湖北省中醫(yī)院藥事部,武漢 430061;2.湖北省中醫(yī)藥研究院,武漢 430074;3.武漢市黃陂區(qū)人民醫(yī)院藥劑科,武漢 430300)

    復(fù)方纈草舒心滴丸是湖北省中醫(yī)院藥學(xué)研究室研究開發(fā)的中藥制劑。它由黃芪、纈草等中藥組成,具有理氣止痛、活血化瘀的功效,主治氣滯血瘀所致胸痹心痛,用于心絞痛等缺血性心臟病。本品具有有效成分溶出速率快、起效時(shí)間短等特點(diǎn),臨床療效顯著。筆者在本研究采用正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法研究影響復(fù)方纈草舒心滴丸形成的各個(gè)因素,從而確定該制劑的最佳生產(chǎn)工藝,為該制劑研制生產(chǎn)提供參考。

    1 儀器與試藥

    1.1藥品與試劑 黃芪、纈草等藥材購自湖北天濟(jì)中藥飲片有限公司,經(jīng)湖北省中醫(yī)院藥事部熊義濤主任藥師鑒定,均為正品。聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)4000、PEG6000 (國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司);液體石蠟(南昌白云藥業(yè)有限公司)。

    1.2儀器 DZF-6090 真空干燥箱(上海一恒科學(xué)儀器有限公司);E12140電子天平(梅特勒-托利多儀器公司,感量:0.1 mg);ZB-1E 智能溶出儀(天津市天大天發(fā)科技有限公司);KQ-500E 型超聲波清洗器(昆山市超聲儀器有限公司);HWS-26型電熱恒溫水浴鍋(上海一恒科技有限公司);RE-52A旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(上海亞榮生化儀器廠);UPT-II-10T型超純水機(jī)(成都超純科技有限公司);滴丸機(jī)(自制);薄層自動(dòng)成像儀ZY600U(北京先驅(qū)威鋒技術(shù)開發(fā)公司)。

    2 方法與結(jié)果

    2.1藥材的提取 根據(jù)處方協(xié)定,將纈草藥材粉碎,采用水蒸汽蒸餾提取,收集揮發(fā)油。取黃芪等其他藥材,加水回流提取,濾過,濾液減壓濃縮,醇沉,靜置分層,濾過,減壓回收乙醇,濃縮,得提取物稠膏,備用。

    2.2滴丸的制備 按照實(shí)驗(yàn)方案,首先采用水浴加熱滴丸基質(zhì),使其完全培融。然后,分別加入上述稠膏以及纈草揮發(fā)油,密閉保溫,并充分?jǐn)嚢枋够旌暇鶆?。再轉(zhuǎn)置滴丸機(jī)中,采用液體石蠟為冷凝液,并及時(shí)控制、調(diào)節(jié)滴制過程中的滴距、滴速以及冷凝液溫度等工藝參數(shù),進(jìn)行滴丸制備。收集制備的滴丸,去除滴丸表面附著的液體,晾干,裝瓶密封存儲。

    2.3評價(jià)指標(biāo)的確定[1-2]

    2.3.1外觀性狀 通過圓整度、硬度和粘連性等指標(biāo)對滴丸的進(jìn)行總評分(總分為10分)。將各具體考核指標(biāo)由差到良好記為1~10分。分別給出一定的權(quán)重(圓整度40%、硬度30%、粘連性30%),計(jì)算外觀性狀分,外觀性狀分分?jǐn)?shù)越高質(zhì)量越好。

    2.3.2溶散時(shí)限 按照《中華人民共和國藥典》(2015年版四部)通則0108丸劑溶散時(shí)限及通則0921崩解時(shí)限檢查法第三法滴丸劑項(xiàng)下方法測定,并記錄結(jié)果。

    2.3.3質(zhì)量差異 按照《中華人民共和國藥典》(2015年版四部)通則0108丸劑質(zhì)量差異項(xiàng)下方法測定,計(jì)算其質(zhì)量差異,并記錄結(jié)果。

    2.3.4評分標(biāo)準(zhǔn) 參照有關(guān)文獻(xiàn)及實(shí)踐經(jīng)驗(yàn),按照外觀性狀評分P(權(quán)重40%)、溶散時(shí)限評分D,按Hassan歸一化法計(jì)算,D=(Tmax-T)/(Tmax-Tmin) ×10,權(quán)重30%、質(zhì)量差異評分(W評分),按Hassan歸一化法計(jì)算,W評分=(Wmax-W)/(Wmax-Wmin)×10,權(quán)重30%,計(jì)算總評分,總評分=P×0.4+D×0.3+W×0.3,得分?jǐn)?shù)越高質(zhì)量越好。

    2.4成型工藝方法篩選

    2.4.1基質(zhì)的篩選 根據(jù)文獻(xiàn)[3-4],結(jié)合滴丸劑的配方特點(diǎn)和藥物成分的理化特性,選擇具水溶性、化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定、無生理活性、熔點(diǎn)低、具有良好分散性的基質(zhì)。以滴丸的外觀性狀(包括圓整度、硬度和粘連性),質(zhì)量差異和溶散時(shí)限為指標(biāo),各組實(shí)驗(yàn)制得的滴丸其藥物-基質(zhì)比初步固定均為1:4條件下,研究基質(zhì)底物PEG4000和PEG6000,以及其不同比例對滴丸成型性的影響。

    結(jié)果表明,當(dāng)?shù)瓮杌|(zhì)僅采用PEG4000時(shí),該滴丸圓整度尚可,但是外觀柔軟、有粘連現(xiàn)象,并且硬度較低。在基質(zhì)PEG4000中加入一定量PEG6000后,滴丸成型性更好,外觀基本呈圓球形,硬度也有明顯改善。通過實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)聚乙二醇基質(zhì)PEG4000與PEG6000的比例控制在4:1~1:1,滴丸成型性較好,見表1。

    表1 復(fù)方纈草舒心滴丸不同基質(zhì)比例實(shí)驗(yàn)結(jié)果

    2.4.2藥物與基質(zhì)配比的篩選 對中藥制劑來說,載藥量大則服用量小,患者服用更方便。據(jù)有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[5-6],滴丸中添加的藥物和基質(zhì)比例一般為(1:1)~(1:10)。藥物載藥量過高,會(huì)增加藥丸形成的難度,并影響其生物利用度,過低也會(huì)導(dǎo)致藥物用量過大等問題。根據(jù)實(shí)際生產(chǎn)情況,把藥物與基質(zhì)的比例初步選擇在(1:1)~(1:5),結(jié)果見表2。在滴丸基質(zhì)和液體石蠟冷凝液的溫度等條件確定的基礎(chǔ)上,進(jìn)一步研究藥物基質(zhì)的比例區(qū)間。

    表2 復(fù)方纈草舒心滴丸藥-基不同配比實(shí)驗(yàn)結(jié)果

    結(jié)果表明,當(dāng)藥物與基質(zhì)的比例在1:1時(shí),滴丸的外觀差,滴丸質(zhì)量差異很大。隨著基質(zhì)比例的增加,滴液的流動(dòng)性更好,滴落容易,滴丸的外觀形狀呈圓形,成型性更理想。隨著滴丸劑載藥量逐步降低,滴丸的質(zhì)量差異也進(jìn)一步減少,使得滴丸產(chǎn)品質(zhì)量更容易控制。根據(jù)滴丸的成型性和藥物基質(zhì)載藥量的關(guān)系,并結(jié)合前期預(yù)實(shí)驗(yàn),把藥物與基質(zhì)的組成控制在(1:2)~(1:4),實(shí)驗(yàn)結(jié)果比較理想。

    2.4.3料液溫度的篩選 有關(guān)實(shí)驗(yàn)證實(shí),PEG類藥物基質(zhì)在達(dá)到一定溫度后,易出現(xiàn)顏色變化,并且冷卻后出現(xiàn)不易固化等情形[7],因此,制劑滴制時(shí)控制溫度十分重要。根據(jù)前述預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果,在采用優(yōu)化的部分參數(shù)(如PEG4000-6000為1:1、藥物-基質(zhì)為1:3和冷凝液液體石蠟溫度為5~15 ℃)的條件下,對本品的料液分別在70,80,90,95 ℃等4個(gè)不同溫度水平進(jìn)行滴制滴丸研究,觀察實(shí)驗(yàn)結(jié)果,并進(jìn)行有關(guān)測試,見表3。

    表3 復(fù)方纈草舒心滴丸料液不同溫度實(shí)驗(yàn)結(jié)果

    結(jié)果表明,當(dāng)料液溫度較低時(shí)(70~80 ℃),滴丸的成型性和圓整度較差,且質(zhì)量差異很大,主要是由于料液在低溫狀態(tài)下黏稠、不易流動(dòng);在料液溫度的升高達(dá)到90 ℃后,外觀性狀等各項(xiàng)指標(biāo)均較好,初步選擇在85~95 ℃區(qū)間內(nèi)對料液溫度的影響作進(jìn)一步正交實(shí)驗(yàn)考察。

    2.4.4滴速、滴距的篩選 一般來說,制劑過程中滴速越快,效率就會(huì)越高,但是滴速對滴丸的外觀性狀有較大的影響[8-9]。生產(chǎn)過程中,其他條件不變,采用不同的滴加速度進(jìn)行實(shí)驗(yàn),結(jié)果表明,滴速在<40滴·min-1時(shí),滴丸圓整度好,沒有出現(xiàn)黏連、拖尾等現(xiàn)象,因此確定滴速區(qū)間在30~40滴·min-1。滴距太長也不利于滴丸的成型性,實(shí)驗(yàn)后確定為4 cm。

    2.4.5冷凝液溫度的篩選 冷凝液密度和黏度對滴丸圓整度、成型、沉降等的影響較大[10]。在滴丸基質(zhì)比例(PEG4000/6000 =1:1)確定的基礎(chǔ)上,研究在3個(gè)不同溫度區(qū)間(0~5 ℃,5~15 ℃,>15 ℃)的冷凝液液體石蠟對滴丸成型的影響。預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,冷凝液液體石蠟溫度在5~15 ℃時(shí),滴丸的表面光滑圓整、色澤均勻,成型和圓整度較好。

    2.5正交實(shí)驗(yàn) 參考文獻(xiàn)[11],并結(jié)合初步藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上,確定其他條件,如滴距4 cm,5~15 ℃的冷凝液溫度不變的情況下,再分別選取4個(gè)重要影響因素(PEG4000/PEG6000比、藥物-基質(zhì)比、料液溫度以及滴速),每個(gè)因素選取3個(gè)水平(正交實(shí)驗(yàn)因素水平設(shè)計(jì)表見表4),以總評分為考察指標(biāo),按照L9(34)正交實(shí)驗(yàn)表對復(fù)方纈草舒心滴丸的最佳成型工藝條件作進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)篩選。正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表5。

    表4 復(fù)方纈草舒心滴丸正交實(shí)驗(yàn)因素水平設(shè)計(jì)表

    采用SPSS 18.0版軟件計(jì)算分析有關(guān)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù),以離差平方和最小的因素D為誤差項(xiàng)對正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行方差分析,結(jié)果見表6。

    表5 復(fù)方纈草舒心滴丸L9(34)正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果

    表6 復(fù)方纈草舒心滴丸方差分析結(jié)果

    實(shí)驗(yàn)表明,各實(shí)驗(yàn)因素對滴丸成型的影響程度依次為A>B>C>D,其中因素A(PEG4000/6000比例)具有顯著性差異,A取A3,B、C、D因素?zé)o差異,根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果,B取B2,C取C2,D選D2。通過本實(shí)驗(yàn)結(jié)果,并結(jié)合制劑生產(chǎn)過程的實(shí)際條件,初步確定該產(chǎn)品的最佳成型工藝參數(shù)為A3B2C2D3,即PEG4000/6000的比例為1:1,藥物-基質(zhì)的比例為1:3,料液溫度為90 ℃,滴速為35滴·min-1。根據(jù)上述條件制備滴丸,可以得到符合《中華人民共和國藥典》2015年版中丸劑的質(zhì)量要求。

    2.6驗(yàn)證實(shí)驗(yàn) 按照正交實(shí)驗(yàn)確定的最佳工藝參數(shù)連續(xù)制備3批樣品,并進(jìn)行相關(guān)質(zhì)量檢查。結(jié)果所制得滴丸為棕褐色,表面光滑圓整,均勻,表明所優(yōu)選的滴丸成型工藝穩(wěn)定可靠,其結(jié)果見表7。

    表7 復(fù)方纈草舒心滴丸制備驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)結(jié)果

    3 討論

    本品采用滴丸劑型,能使中藥提取的有效成分呈溶解及高度分散狀態(tài),因此起效快,生物利用度高,對冠心病心絞痛的治療具有重要意義。在本研究中,由于滴丸的硬度對制劑成型影響較大。選擇滴丸的硬度(外觀性狀之一)作為考察滴丸最佳成型過程的一項(xiàng)重要內(nèi)容,滴丸的硬度過高不僅會(huì)使藥物溶出速率減緩,同時(shí)也降低藥物的生物利用度以及臨床療效;而當(dāng)其硬度太低時(shí),常常在室溫條件下滴丸即會(huì)軟化變形,甚至溶解,不利于產(chǎn)品的生產(chǎn)、保存和使用。

    制劑工藝表明,滴丸的藥丸質(zhì)量與滴頭直徑有關(guān)。通常滴丸質(zhì)量大一些,則患者服用更方便。但滴丸的質(zhì)量太大,成型后圓整度不理想,極大影響滴丸的成型性[12]。因此,如何在保證產(chǎn)品質(zhì)量以及療效的基礎(chǔ)上研究制備丸質(zhì)量較大,患者服用方便的滴丸制劑,是制劑生產(chǎn)工藝研究中值得關(guān)注的內(nèi)容。

    本實(shí)驗(yàn)通過單個(gè)因素實(shí)驗(yàn),初步確定各個(gè)影響因素中最合適的水平區(qū)間,同時(shí)縮小研究范圍,然后再通過正交實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步優(yōu)化復(fù)方纈草舒心滴丸的最佳制備工藝。

    本實(shí)驗(yàn)所選擇的工藝條件可以滿足《中華人民共和國藥典》2015年版中丸劑的質(zhì)量要求,有效成分的穩(wěn)定性、劑型的穩(wěn)定性、相關(guān)物質(zhì)的控制等項(xiàng)目還需在以后的工作進(jìn)一步研究完善,為復(fù)方纈草舒心滴丸的制備提供重要的參考依據(jù)。

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