1626W/O/O濕法紡絲制備去甲斑蝥素鈉聚 L-乳酸纖維

李艷芹， 王 浩， 劉 影， 張亞秋*

（1.遼寧醫(yī)學院醫(yī)學實驗中心， 遼寧 錦州 121000； 2.遼寧醫(yī)學院藥學院， 遼寧 錦州 121000）

1626W/O/O濕法紡絲制備去甲斑蝥素鈉聚 L-乳酸纖維

李艷芹1， 王 浩2， 劉 影2， 張亞秋2*

（1.遼寧醫(yī)學院醫(yī)學實驗中心， 遼寧 錦州 121000； 2.遼寧醫(yī)學院藥學院， 遼寧 錦州 121000）

目的 考察 W/O乳液， 即 W/O/O體系下聚 L-乳酸濕法紡絲所得纖維對去甲基斑蝥素的包裹以及藥物緩釋的能力。 方法 以探頭超聲乳化法制備水相載去甲基斑蝥素鈉的聚 L-乳酸二氯甲烷 W/O乳液， 在藥物水溶液/聚 L-乳酸有機溶液體積比為 1 ∶9， 2 ∶8， 3 ∶7 條件下乳化后滴入異丙醇中快速磁力攪拌萃取二氯甲烷使纖維析出并纏繞， 光學顯微鏡觀察纖維的內外形態(tài)并采用直徑分布計算軟件考察纖維直徑的大小及分布， 廣角 X-射線衍射法觀察纖維表面藥物結晶狀況，差示熱分析法考察纖維中藥物與高分子材料的作用，采用磁力攪拌溶出法和高效液相色譜法考察纖維中藥物的釋放行為并進行 Highchi方程擬合。 結果 甲基紫染色后光學顯微鏡下發(fā)現(xiàn)， W/O/O紡絲體系下可以制備得到具有內芯為蜂窩狀結構的纖維， 纖維直徑平均值為 200 μm， 包裹在其中的去甲基斑蝥素鈉具有緩釋性且呈現(xiàn) Higuchi方程行為。 纖維中載藥量高時其釋藥速率也高， 蛋白酶 K加速藥物的釋放速率。 結論 W/O/O紡絲體系可以作為包裹在水中溶解度好，但是在某些高分子溶液中不溶藥物的一種方法，為研究其他類型作用劇烈藥物的緩釋載體提供了參考。

去甲基斑蝥酸鈉； 纖維； 濕法紡絲； W/O乳液； Higuchi釋放

中藥是有待人們繼續(xù)研究開發(fā)的寶庫，可以為當今仍未解決的疾病提供很多治療思路，鞘翅目芫青科昆蟲斑蝥Mylabris phalerata pallas的干燥成蟲便是其 中一種。 李時珍的巨著 《本草綱目》 中稱其性味辛、 寒， 有大毒， 能治瘡疽、疥癬、瘰疬、癤毒等，有破血逐瘀、攻毒散結的功效［1］， 現(xiàn)代研究表明其主要成分為斑蝥素 （圖 1 a1）， 對治療腫瘤、皮膚病、白癜風及頑癬有一定療效。斑蝥素毒性和刺激性較大， 將其 2 和 2'位甲基去掉后得到去甲斑蝥素（圖 1 a2）， 毒副作用明顯減小， 但是仍存在水溶性差， 不能靜脈注射［2］。 進一步研究制備了其水溶性好的鈉鹽 （ disodium norcantharidin， NC-Na， 圖 1a）［3］， 斑蝥 素鈉的抗腫瘤譜比較廣，除能夠抑制小鼠腹水肝癌外，還能抑制小鼠肉瘤 S180， 宮頸癌 U14 等， 并且對病毒性肝炎亦有較好抑制作用，但是該藥仍然存在血管和其他組織的刺激性問題，并且其 t1/2較短， 為 3.4 h， 所以有必要研究其 長效緩釋尤其是原位 釋 藥 的 劑 型［4-10］。 去甲 斑 蝥 素的 特 點 雖 然水 溶，但是在許多有機溶劑中如鹵代脂肪烴、脂肪醇中等溶解度差， 這啟發(fā)可將其通過 W/O乳液方法將其包裹在某種藥物釋放體系中并通過載藥材料的特性和組裝結構對藥物進行控制釋放。 有人采用 W/O/W 乳液液中干燥法制備水溶性藥物的中空微球，結果發(fā)現(xiàn)藥物有釋放較緩慢和不完全釋放的現(xiàn)象， 可能是由于微球外壁過厚， 聚乙烯醇/成球高分子形成堅硬外殼等因素所致［10］。

圖 1 斑蝥素 （a1）， 去甲基斑蝥素 （a2） 和去甲基斑蝥酸鈉 （a） 的化學結構圖

紡絲是近十年研究較多的一種制備載藥體系的技術，乳液靜電紡絲法十分適合將水溶性但不溶于有機溶劑的藥物包裹在 “ 芯 /核” 結 構 高 分子 纖 維 中［11-12］， 但是 靜 電 紡絲得到的纖維直徑較細一般在 500 nm以下， 中空纖維的“殼” 層亦較薄， 一般在 200 nm以下， 導致藥物突釋甚至較快滲漏，濕法制備載藥紡絲為解決這個問題提供了一個思路［13］。 濕法紡絲所得纖維較粗， 殼層亦較粗， 所以， 本實驗首先制備內相為溶解 NC-Na的水溶液， 外相為水不溶高分子的 CH2Cl2的 W/O乳液之后將其注入另一種脂肪醇有機溶劑中萃取 CH2Cl2， 使高分子析出并形成內層載藥的纖維。 實驗中采用了生理相容且可降解的聚 L-乳酸 （ poly L-lactic acid， PLLA） 為成纖維和載藥材料， 以 期能夠成為在肝癌，肝腹水術后治療中可以通過微創(chuàng)植入進行給藥的理想劑型［8］。

1 儀器與材料

集熱式水浴恒溫磁力攪拌器 （浙江樂清縣樂成儀器廠，DF-101B型）； 型磁力攪拌恒溫水浴 （上海黃海藥檢儀器有限公司， RYJ-6A型）； 超聲波細胞粉碎機 （ 上海新芝生物技術研究所， JY96-Ⅱ 型）； 光 學顯微鏡 （ Olympus， CX31，分析軟件 Anymicro DSSTMYT-5M Digital Shoot System）； 廣角X-射線衍射儀 （日本 Rigaku 公司， UltimaIV型） ， 差示熱分析儀 （ 美 國 Perkin Elmer公 司， Pyris Diamond 型） ； 高 效 液相色譜儀 （大連依利特分析儀器有限公司， UV-230+紫外-可見檢測器， P-230 高壓恒流泵， EC2000 色譜處理工作站，EAST全自動交流穩(wěn)壓器， 廣東易事特電源股份有限公司）；色譜柱 （Hypersil ODS， 4.6 mm×200 mm， 4.5 μm）； Model100 柱 溫 箱 （ CBL Photoelectron Technology） ； DHG-9240A型電熱恒溫鼓風干燥箱 （上海精宏實驗設備有限公司）； 纖維素微孔濾膜 （ Millipore， 0.8 μm） 。

去甲基斑蝥素鈉 （沈陽藥科大學有機化學教研室惠贈并成二鈉鹽［14］， 純度 ＞98%）； 聚 L-乳酸 （Mw=20 萬， 中國科學院長春應用化學研究所生物高分子材料組陳學思研究員惠贈）； 二氯甲烷 （分析純， 天津永晟精細化工有限公司）； 正丁醇 （分析純， 天津天力化學試劑有限公司）； 異丙醇 （分析純， 天津東麗區(qū)天大化學試劑廠）； 甲醇 （色譜純， 天津東麗區(qū)天大化學試劑廠）； 去離子水 （1810-B型石英自動雙重純水蒸餾器， 江蘇金壇宏華儀器廠）。

2 方法與結果

2.1 W/O乳液濕紡法制備含有 NC-Na的 PLLA纖維 紡絲步驟和原理如文獻 ［12-13］， 在本實驗中要首先采用探頭超聲法制備 W/O乳液， 紡絲裝置如圖 2。 將 NC-Na溶解在純水中制備得到的飽和藥物溶液作為水相， 將 PLLA溶解在二氯甲烷中作為油相，實驗中采用的超聲儀工作原理為在金屬探頭末端小孔中向外噴射高速氣流并產生震蕩。超聲條件為功率為 500 w， 超聲時間為 1 s， 間隔時間為 1 s， 每個樣品超聲50次。 一般制備乳液需要采用表面活性劑作為乳化劑， 但在本例中， NC-Na分子具有親脂的帶氧橋的環(huán)己烷結構，同時兩個取代甲酸鈉基團呈現(xiàn)強親水性，這樣整個分子具有兩親結構，實驗中發(fā)現(xiàn)當采用金屬探頭對NC-Na水溶液/PLLACH2Cl2溶液進行高頻率超聲后會得到均勻的在 30min 內穩(wěn)定的 W/O乳劑， 故沒有在體系中引入其他表面活性劑，制備后體系內只有載體高分子和藥物［15］。

在冰浴狀態(tài)下， 內徑約 10 cm的燒杯中內置異丙醇 200 mL， 磁力攪拌速度為 50 r/min， 攪拌子圓柱形， 直徑為 0.6 cm， 長度為 2 cm， 將待紡乳液置于 30 mL注射器中， 注射器針尖置于異丙醇液面下 1 cm后擠出， 金屬針頭內徑為 1 mm， 擠出速度為 50 μL/min。 這時會在燒杯中旋轉的攪拌子上纏繞上一團白色較細的連續(xù)絲狀物體，用金屬鑷子剝下后置于濾紙上將有機溶劑吸干，放置于真空干燥箱中50℃干燥至恒重后即得。 本實驗原理為纖維中的 CH2Cl2向異丙醇中擴散， 異丙醇同時向乳液絲中擴散， PLLA逐漸析出成 “殼” 并將藥物水溶液包裹在纖維中， 整個體系亦可以看成 W/O/O制備體系。 發(fā)現(xiàn)當載藥水相與高分子有機溶液相的體積比為1∶9和2∶8時所得乳液黏度適當且可以紡出較細的絲， 當為3∶7時所得乳液黏度很大不容易從較細的金屬針頭中擠出，當從較粗的針頭中擠出時也不容易拉出細絲。 分別將所得兩種載藥纖維命名為 F1/9 和 F2/8。

圖 2 W/O/O紡絲法制備載 NC-Na 的 PLLA纖維的原理

2.2 NC-Na/PLLA纖維的表征

2.2.1 NC-Na纖維的形態(tài)及直徑測量 光學顯微鏡下由W/O乳液紡絲所得纖維在光學顯微鏡下顏色較淡切邊界不清晰， 但發(fā)現(xiàn)其可以用 10% （ w/v） 甲基紫染色且顏色經久不褪，所得圖像邊界清晰如圖3所示，并且放大倍數(shù)后發(fā)現(xiàn)纖維內部有空泡狀結構出現(xiàn)。纖維的形態(tài)采用圖形定量分析軟件對纖維的直徑進行測量，并計算其平均直徑和直徑分布如表1所示。

圖3 所得纖維的光學顯微鏡下的整體及局部形態(tài)（A1， A2： F1/9， B1， B2： F2/8） 及纖維直徑分布圖， 白條長度代表 10 μm

表1 纖維的直徑數(shù)據 （單位： μm）

2.2.2 NC-Na纖維中的 X-射線衍射圖譜 檢驗纖維表面結晶狀態(tài)， 可以此推斷纖維上是否有 NC-Na析出， 以廣角 X-射線衍射對纖維氈進行掃描［12］， 其可以給出藥物結晶的特征峰和纖維的衍射峰。如果藥物沒有包裹，包裹不完全或者在儲存期間從纖維中析出，那么掃描結果上就會出現(xiàn)藥物的特征結晶峰；如果藥物較好的包裹或與高分子較好的結合，并成無定形狀態(tài)則掃描圖譜上僅會有衍射強度較弱的 “饅頭” 峰出現(xiàn)。 當測試樣品為藥物晶體粉末時， 將粉末均勻鋪在石英凹槽中，當測試樣品為纖維時，將纖維團成線團狀后輕壓成薄片并用專用橡皮泥固定在石英凹槽上。室溫下測試， 5°～85°掃描， 掃描速率 5°/m in， 結果見圖 4。衍射圖譜顯示 NC-Na純藥粉末的結晶峰型在 5°～10°范圍內有明顯的高衍射強度的分叉峰， 此外在 10°～40°范圍內也有很多特征峰， 當采用 W/O/O法進行紡絲將藥物進行包裹后，相應的特征衍射峰發(fā)生了變形和衍射強度降低的現(xiàn)象，體現(xiàn)在 5°～10°范圍內的分叉峰變成了單峰， 且衍射強度變低，隨著載藥量與高分子材料比的降低其衍射強度亦隨之降低。 在 10°～40°范圍內的很多特征峰也消失了， 僅留下若干小峰。 由于我們采用的 NC-Na的飽和溶液， 在第 1 步乳化和第2步溶劑萃取的過程中藥物可能會在纖維表面有一定的存在，綜合以上說明，采用此工藝纖維對藥物有包裹作用， 但是纖維表面或許存在藥物與 PLLA材料共同固化后產生的的晶態(tài)物質。

圖 4 NC-Na 原 料 藥 粉 末， Fiber1/9 和 Fiber2/8 的廣角 X-射線衍射圖譜

2.2.3 NC-Na纖維的熱學曲線 實驗中采用差熱分析來測出聚合物材料的玻璃化轉變溫度 T g和載藥纖維的熱學性質，通過考察藥物包裹在聚合物中后的量熱曲線可以推測或評價藥物在聚合物材 料中的存在 狀態(tài)［12］。 稱 量約 10 mg待測纖維小團，氮氣流保護下進行升溫，溫度量程從0～300 ℃， 升溫速率為 5 ℃ /min。 兩種 NC-Na與 PLLA質量比不同的載藥纖維氈的差示熱分析和熱重圖譜如圖5所示，發(fā)現(xiàn) PLLA的玻璃化溫度在 50 ～60 ℃之間， 而載藥后的纖維的吸熱峰有不同程度的向低溫偏移， NC-Na的熔點在 329℃左右， 但載藥后的纖維在 260 ～270 ℃之間有吸熱峰出現(xiàn)， 提示 NC-Na與 PLLA結合后熔點降低， 說明藥物與高分子有相當程度的結合。

圖 5 NC-Na 原料藥粉末， PLLA原料， Fiber1/9 和 Fiber 2/8 差示熱分析圖譜

2.3 NC-Na/PLLA纖維中藥物釋放行為

2.3.1 NC-Na的 HPLC測定方法［16］色譜柱為 Dikma Diamonsil C18（4.6 mm×200 mm， 5 μm， Dikma公司） ， 流動相為甲醇-0.1 mol/L KH2PO4溶液 （ 體積比 20 ∶80， 0.1%三乙胺， H3PO4調 pH3.0）， 檢測波長 210 nm， 體積流量 1.0 m L/m in， 柱溫 35 ℃， 進樣量 10 μL［14］。

2.3.2 纖維中 NC-Na釋放曲線的繪制 稱取纖維 25 mg，浸入 10mL釋放介質中， 磁力攪拌轉速 100 r/min， 溫度 37℃。 釋放介質組成： 將 KH2PO413.6 g和 NaOH 3.16 g溶解在去離子水中并定容至2 000 mL， 得 pH7.4 的磷酸鹽緩沖溶液， 模擬生理體液的 pH， 由于 NC-Na分子中帶有羧基，其在 pH偏堿的溶液中可以解離從而使得藥物增加藥物在釋放介質中順利溶解。在預定的時間點取出全部釋放介質進行 HPLC測定。 并在釋放介質中添加 10 m L新的相應釋放介質。計算各時間點的藥物釋放百分率并以其對時間做圖NC-Na釋放百分率計算公式為：

總體上， 包裹在纖維中的 NC-Na呈現(xiàn)的緩慢釋放的特點，得藥物釋放曲線如圖6所示，這是由藥物在高分子纖維中緩慢擴散和聚乳酸緩慢降解的特點決定的，并發(fā)現(xiàn)其中藥物釋放可以 根 據 Higuchi方程 α=Kt1/2進行模 擬［17-18］，具體數(shù)據見表2。 此外， 藥物突釋行為及大小可以作為藥物在纖維中包裹狀態(tài)的一項參考依據。 以 5 min 后藥物的釋放量作為突釋的指標， 發(fā)現(xiàn) F1/9 藥物突釋在 33%左右， F2/8藥物突釋在 41%左右， 說明 W/O/O法對藥物包裹后， 在纖維表面可能存在或與高分子結合一定量的 NC-Na， 廣角X-射線衍射的結果佐證了這一結果。 PLLA纖維中 NC-Na量的提高加快了藥物本身的釋放速率，因為其釋放后提供的親水性的孔道使得剩余藥物更容易從纖維內部轉移至外部，并且有利于水分子對酯鍵的攻擊水解，也有利于蛋白酶K對纖維進行親和并深入纖維內部對酯鍵進行降解，進而導致釋放介質含蛋白酶 K時藥物的更快釋放。 F1/9 中 NC-Na的的突釋和釋放速率均小于 F2/8 中， 說明纖維對酶降解敏感，尤其在釋放前期的時候。藥物與高分子材料有一定的結合后在酶降解的情況下其釋放速率會有較明顯差異，釋放后期纖維內部及表面上的孔洞已經足夠多足夠大，剩余NC-Na釋放順利， 所以釋放率差距逐漸變小。 另外， 蛋白酶K加速材料的降解，進而加速纖維中包裹藥物的釋放［12，18］ 。

圖 6 纖維中 NC-Na 釋放百分率曲線

表 2 NC-Na 釋放曲線的 Higuchi擬合

擬合結果發(fā)現(xiàn)， 每一種纖維的 NC-Na釋放動力學均可分為兩個階段擬合符合 Higuchi方程的形式， 提示釋放遵循擴散機理。提示藥物從纖維內部向外部的擴散路徑較長，導致有效藥物釋速率逐漸減慢的情況，進而導致后階段的釋放速率變慢；另一個可能原因為藥物釋放后的沒被或被部分降解的 PLLA片段會逐步從無定形態(tài)向結晶型變化而使藥物從纖維內部向外部的釋放受阻，因為小分子在非結晶態(tài)的高分子中的擴散速率大于在結晶態(tài)的高分子中擴散的速率，導致釋放速率越來越慢。必須說明的是，該方程為在非降解材料基質中小分子化合物的擴散行為規(guī)律，本實驗中小分子化合物從可降解高分子基質中釋放還明顯受到降解溶蝕這一因素的影響，所以本實驗的K值是一個表觀數(shù)值。

3 討論

3.1 去甲斑蝥素在水中的溶解度較差， 而其鈉鹽在水中溶解度極好，可作靜脈注射給藥。病灶位置植入型生物可降解高分子材料釋藥體系中亦應該包裹后者，以期在釋藥時呈溶解狀態(tài)。 由于 NC-Na易溶于水， 但是不溶于二氯甲烷，異丙醇等有機溶劑， 而二氯甲烷可以溶解 PLLA， 異丙醇不能溶解 PLLA， 所以采用 NC-Na水溶液/PLLA二氯甲烷體系制備 W/O乳， 再用異丙醇進行去二氯甲烷操作， 實際上是W/O/O體系。 尤其是， 本實驗在較大功率超聲的前提下，首次利用藥物本身對乳液的穩(wěn)定化作用制備得到乳液［15］，即在劑型中除載體材料和藥物外未添加任何其他乳化劑，這為高效、 經濟的劑型開發(fā)提供了一條新思路［18］。

3.2 實驗室中常見的紡絲方法制備所得纖維直徑可從 500 nm至 1 mm之間變化， 雖然亦可以通過靜電紡 W/O乳液法制備 “芯/殼” 結構纖維來包裹 NC-Na這樣的藥物， 但是由于該法所得纖維在 100 μm以下， 導致水相體積有限而載藥量低，且仍有突釋和不完全釋放同時存在的問題，濕法紡絲時由于纖維直徑較大，可以在纖維中引入蜂窩狀結構而較大程度上增加水溶性藥物的載藥空間。本實驗中，纖維中 NC-Na突釋量較大， 但剩余藥物呈現(xiàn)緩釋行為， 盡管NC-Na與 PLLA有著較好的結合， 但由于纖維內部呈現(xiàn)疏松多孔結構，所以釋放曲線呈現(xiàn)細小結晶態(tài)藥物在高分子中分散后所得體系釋放特點， 即 Higuchi釋放形式。

3.3 所得纖維柔軟易折， 在肝癌手術過后， 可將該纖維作為微創(chuàng)手術局部植入藥物釋放載體，并且其釋放出來后為溶解的離子藥物狀態(tài)，而不同于一些文獻報道的纖維中包裹良好， 但釋放之后為不溶解狀態(tài)的情況［19］， 實際上后者是不符合藥劑學要求的，有可能達不到預期的藥理效果，此實驗亦為其他類同 NC-Na性質的藥物的包裹和可控釋放提供參考。

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R944

： B

： 1001-1528（2014）03-0626-05

10.3969/j.issn.1001-1528.2014.03.042

2013-02-12

遼寧醫(yī)學院科研基金資助項目 （LYHX2012043）； 遼寧醫(yī)學院博士教師科研啟動金的資助項目 （Y2012B012）

李艷芹 （1963—）， 女， 高級實驗師， 從事生物組織及醫(yī)學材料的表征工作。 Tel： 18104069139

*通信作者： 張亞秋 （1963—）， 女， 高級實驗師， 從事藥物新劑型開發(fā)的工作。 Tel： 13500469266