術(shù)前血液中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值在結(jié)腸癌患者中的表達(dá)及臨床意義

吳宇辰 王勝 周云 梁忠

[摘要]目的 探討術(shù)前血液中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）在結(jié)腸癌患者中的表達(dá)及臨床意義。方法 選取2019年1～8月浙江省腫瘤醫(yī)院收治的230例結(jié)腸癌患者作為結(jié)腸癌組，選取同期161例健康人群作為健康對(duì)照組。比較兩組的血液NLR，同時(shí)收集結(jié)腸癌患者術(shù)后常規(guī)病理，比較不同病理特征的血液NLR。結(jié)果 結(jié)腸癌組的血液NLR高于健康對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。M1期結(jié)腸癌患者的血液NLR高于M0期，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。腫瘤最大直徑≥5 cm的結(jié)腸癌患者血液NLR高于最大直徑<5 cm的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。不同發(fā)生位置、分化類(lèi)型、形態(tài)特征結(jié)腸癌患者的血液NLR比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 術(shù)前檢測(cè)結(jié)腸癌患者的血液NLR可反映患者與腫瘤相關(guān)的炎癥狀態(tài)，并提示腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況和腫瘤大小，對(duì)結(jié)腸癌的治療和預(yù)后分析具有臨床意義。

[關(guān)鍵詞]結(jié)腸癌;中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值;病理特征;遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;腫瘤大小

[中圖分類(lèi)號(hào)] R735.3? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1674-4721（2020）8（a）-0016-04

Expression and clinical significance of blood neutrophil-to-lymphocyte ratio in colorectal cancer patients before surgery

WU Yu-chen? ?WANG Sheng? ?ZHOU Yun? ?LIANG Zhong▲

Department of Clinical Laboratory， Cancer Hospital of the University of Chinese Academy of Sciences （Zhejiang Cancer Hospital）， Zhejiang Province， Hangzhou? ?310022， China

[Abstract] Objective To analyze the expression and clinical significance of blood neutrophil-to-lymphocyte ratio （NLR） in colorectal cancer patients before surgery. Methods A total of 230 patients with colorectal cancer admitted to Zhejiang Cancer Hospital from January to August 2019 were selected as the colorectal cancer group， and 161 healthy subjects during the same period were selected as the healthy control group. The blood NLR in each group was compared. At the same time， routine pathology of colorectal cancer patients was collected and the blood NLR of different pathological features was compared. Results The blood NLR of the colorectal cancer group was higher than that of the healthy control group， and the difference was statistically significant （P<0.01）. The blood NLR of patients with colorectal cancer of stage M1 was higher than that of stage M0， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The blood NLR of colorectal cancer patients with the maximum tumor diameter ≥5 cm was higher than that of patients with the maximum tumor diameter <5 cm， and the difference was statistically significant （P<0.01）. There was no statistically significant difference in blood NLR of colorectal cancer patients with different occurrence locations， differentiation types， and morphological characteristics （P>0.05）. Conclusion Preoperative detection of blood NLR in patients with colorectal cancer is not only a surrogate marker for tumor related inflammatory status， it also provides information regarding tumor size and presence of distant metastasis， which has clinical implications on treatment planning and disease prognosis.

[Key words] Colorectal cancer; Neutrophil-to-lymphocyte ratio; Pathological characteristics; Distant metastasis; Tumor size

結(jié)腸癌是全球高發(fā)的惡性腫瘤之一，其死亡率已上升至惡性腫瘤第三位[1]。隨著社會(huì)的發(fā)展和人們生活方式的改變，結(jié)腸癌發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展與炎癥微環(huán)境密不可分，炎癥狀態(tài)是惡性腫瘤進(jìn)展與轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵[2]。據(jù)報(bào)道[3]，持續(xù)的局部炎癥反應(yīng)導(dǎo)致結(jié)腸腺瘤進(jìn)展為結(jié)腸癌的過(guò)程約10年。同時(shí)，由腫瘤引起的慢性炎癥，會(huì)導(dǎo)致相應(yīng)炎癥因子和炎癥細(xì)胞維持在較高水平[4-5]。當(dāng)前，根治性手術(shù)仍是結(jié)腸癌的唯一治療手段，術(shù)后病理特征對(duì)評(píng)估腫瘤患者治療方案和預(yù)后具有重要價(jià)值。多項(xiàng)研究表明[6-8]，惡性腫瘤患者血液中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）可評(píng)估腫瘤術(shù)后多種相關(guān)病理特征。本研究對(duì)230例已確診結(jié)腸癌患者術(shù)前NLR和161例健康人群血液NLR進(jìn)行回顧性分析，同時(shí)收集結(jié)腸癌患者術(shù)后常規(guī)病理結(jié)果，探討血液NLR在結(jié)腸癌患者中的表達(dá)及臨床意義，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2019年1～8月浙江省腫瘤醫(yī)院收治的230例結(jié)腸癌患者作為結(jié)腸癌組，選取同期161例健康人群作為健康對(duì)照組。結(jié)腸癌組中，男133例，女97例;年齡28～87歲，平均（60.75±11.80）歲。健康對(duì)照組中，男108例，女53例;年齡27～78歲，平均（59.42±11.60）歲。兩組的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有結(jié)腸癌患者均為首診住院患者;②所有結(jié)腸癌患者經(jīng)手術(shù)治療并經(jīng)病理學(xué)檢查確診，病理類(lèi)型均為結(jié)腸腺癌[9]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他器官組織惡性腫瘤（結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移者除外）;②合并高血壓、糖尿病等血液及內(nèi)分泌疾病;③合并自身免疫性疾病;④合并急性或慢性感染性疾病;⑤采血前已治療或行有創(chuàng)檢查;⑥臨床資料不全者。本研究中所有資料收集已通過(guò)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)并征得患者及其家屬知情同意。

1.2方法

收集結(jié)腸癌組患者術(shù)前1周內(nèi)和健康對(duì)照組的外周血血常規(guī)資料，并計(jì)算NLR。中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)采用核酸熒光法由邁瑞全自動(dòng)血細(xì)胞分析流水線(xiàn)CAL8000檢測(cè)，檢測(cè)試劑由邁瑞南京生物技術(shù)有限公司提供（批號(hào)：2019072506）。收集結(jié)腸癌患者術(shù)后常規(guī)病理報(bào)告結(jié)果，包括腫瘤位置、腫瘤體積、生長(zhǎng)方式、分化程度、淋巴結(jié)活檢陽(yáng)性數(shù)目。所有結(jié)腸癌患者參照美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）TNM分期標(biāo)準(zhǔn)[10]進(jìn)行嚴(yán)格分期，T指腫瘤原發(fā)灶的侵襲情況，N指區(qū)域淋巴結(jié)受累情況，M指遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況。

1.3觀(guān)察指標(biāo)

比較結(jié)腸癌組和健康對(duì)照組血液NLR，比較結(jié)腸癌患者不同TNM分期、腫瘤大小、病理特征之間的血液NLR。病理特征包括腫瘤位置、腫瘤形態(tài)、分化類(lèi)型，結(jié)腸癌按發(fā)生位置分為回盲部、升結(jié)腸、橫結(jié)腸、降結(jié)腸和乙狀結(jié)腸;按不同形態(tài)分為浸潤(rùn)型、潰瘍型、隆起型、盤(pán)狀型;按不同分化類(lèi)型分為低、中、高分化及黏液腺癌。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多組樣本比較采用One-Way ANOVA檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布者轉(zhuǎn)換為正態(tài)分布后行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析;計(jì)數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1結(jié)腸癌組與健康對(duì)照組血液NLR的比較

結(jié)腸癌組患者術(shù)前血液NLR為（3.25±2.16），健康對(duì)照組人群血液NLR為（2.11±1.01）。結(jié)腸癌組術(shù)前血液NLR高于健康對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=6.965，P<0.01）。

2.2不同TNM分期結(jié)腸癌患者血液NLR的比較

結(jié)腸癌T1～T4各分期的血液NLR比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;N0～N2各分期的血液NLR比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;M1分期的血液NLR高于M0分期，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表1）。

2.3不同腫瘤大小術(shù)前血液NLR的比較

結(jié)腸腫瘤按其最大直徑是否≥5 cm分為兩類(lèi)：最大直徑≥5 cm的結(jié)腸腫瘤116例，血液NLR為（3.74±2.52）;最大直徑<5 cm的結(jié)腸腫瘤114例，血液NLR為（2.77±1.57）。瘤體最大直徑≥5 cm的結(jié)腸癌患者術(shù)前血液NLR高于<5 cm的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.507，P<0.01）。

2.4不同病理特征下結(jié)腸癌患者血液NLR的比較

不同發(fā)生位置結(jié)腸癌患者的血液NLR比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;不同形態(tài)特征結(jié)腸癌患者的血液NLR比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;不同分化類(lèi)型結(jié)腸癌患者的血液NLR比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表2）。

3討論

臨床數(shù)據(jù)表明[11]，炎癥是一種有效的免疫和修復(fù)反應(yīng)，是惡性腫瘤生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移必不可少的因素。結(jié)腸癌與炎癥環(huán)境同樣密切相關(guān)，炎癥因子與腫瘤細(xì)胞的相互作用促進(jìn)了癌細(xì)胞的增殖與存活，最終產(chǎn)生腫瘤惡性增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移等生物學(xué)行為[12]。有研究表明[13-14]，長(zhǎng)期使用非甾體抗炎藥（NSAID）可降低結(jié)直腸腺瘤和結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)一步證明了炎癥狀態(tài)對(duì)結(jié)腸癌的促進(jìn)作用。中性粒細(xì)胞是人體最常見(jiàn)的炎性細(xì)胞，來(lái)源于骨髓造血干細(xì)胞，在骨髓內(nèi)分化發(fā)育后進(jìn)入血液和組織[15]。中性粒細(xì)胞具有很強(qiáng)的趨化作用和吞噬功能。腫瘤細(xì)胞可釋放腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白介素1（IL-1）等炎癥因子，從而激活和招募中性粒細(xì)胞[16]。浸潤(rùn)于腫瘤組織并參與腫瘤炎癥環(huán)境組成的中性粒細(xì)胞多為腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞（tumor-associated neutrophils，TANs），TANs中的N2型通過(guò)以下多個(gè)方面促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移[17]：促進(jìn)腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血管并維持其活性;促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的定植、生存和生長(zhǎng);促進(jìn)腫瘤的血管和淋巴管的生成;對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生免疫抑制。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[18-19]，機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)具有淋巴細(xì)胞依賴(lài)性。腫瘤抗原特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）可以通過(guò)釋放穿孔素和顆粒酶而直接殺傷靶細(xì)胞，在抗腫瘤免疫中起到中心作用。故淋巴細(xì)胞水平降低，更有利于癌細(xì)胞的逃逸和轉(zhuǎn)移。因此，惡性腫瘤患者血液NLR可反映腫瘤進(jìn)展所引起的全身炎癥狀態(tài)。

本研究通過(guò)比較結(jié)腸癌患者與健康對(duì)照人群的NLR，結(jié)果顯示，結(jié)腸癌組術(shù)前血液NLR高于健康對(duì)照組（P<0.01），提示結(jié)腸癌患者存在與腫瘤相關(guān)的炎癥狀態(tài)。本研究還比較了不同TNM分期的結(jié)腸癌患者術(shù)前血液NLR，結(jié)果顯示，不同T、N分期的血液NLR比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;M1分期的血液NLR高于M0分期，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。提示術(shù)前檢測(cè)血液NLR對(duì)評(píng)估結(jié)腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或無(wú)法切除的腹腔轉(zhuǎn)移有一定價(jià)值。腫瘤的轉(zhuǎn)移主要包括直接蔓延、淋巴道轉(zhuǎn)移和血道轉(zhuǎn)移。T分期主要反映腫瘤的直接侵襲情況，N分期反映腫瘤的區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，M分期反映腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況。其中，M分期是結(jié)腸癌患者是否可行根治性手術(shù)的重要指征，也是結(jié)腸癌患者預(yù)后的決定性因素。

以腫瘤最大直徑5 cm為界限進(jìn)行分組比較術(shù)前血液NLR，結(jié)果顯示，腫瘤最大直徑≥5 cm的患者NLR高于<5 cm者（P<0.01），提示瘤體較大的結(jié)腸癌所引起的全身炎癥反應(yīng)更為明顯，血液NLR對(duì)評(píng)估腫瘤大小具有參考價(jià)值。瘤體大小常反映惡性腫瘤負(fù)荷情況，腫瘤負(fù)荷越大的個(gè)體所引起的全身炎癥狀態(tài)更顯著[20-21]。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[22-24]，腫瘤大小是結(jié)腸癌獨(dú)立的預(yù)后因素之一，結(jié)腸腫瘤最大直徑>5 cm的患者5年生存率明顯低于<5 cm的患者。不同發(fā)生位置、形態(tài)特征、分化類(lèi)型結(jié)腸癌患者的血液NLR比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），提示腫瘤所在部位、形態(tài)、分化類(lèi)型與血液NLR無(wú)明顯關(guān)系。

綜上所述，術(shù)前檢測(cè)觀(guān)察結(jié)腸癌患者的NLR可以反映患者所處的炎癥狀態(tài)，并評(píng)估結(jié)腸癌的M分期和腫瘤大小，對(duì)判斷結(jié)腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況和腫瘤負(fù)荷具有一定價(jià)值。NLR的檢測(cè)方便快速、價(jià)廉易行，值得在醫(yī)療機(jī)構(gòu)開(kāi)展并應(yīng)用。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Bray F，F(xiàn)erlay J，Soerjomataram I，et al.Global Cancer Statistics 2018：GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries[J].CA Cancer J Clin，2018，68（6）：394-424.

[2]Pesic M，Greten F R.Inflammation and cancer：tissue regeneration gone awry[J].Curr Opin Cell Biol，2016，43：55-61.

[3]Simon K.Colorectal cancer development and advances in screening[J].Clin Interv Aging，2016，11：967-976.

[4]Wilhelmsen M，Christensen IJ，Rasmussen L，et al.Detection of colorectal neoplasia：Combination of eight blood-based，cancer-associated protein biomarkers[J].Int J Cancer，2017， 140（6）：1436-1446.

[5]Wu F，Hou XQ，Sun RR，et al.The predictive value of joint detection of serum amyloid protein A，PCT，and Hs-CRP in the diagnosis and efficacy of neonatal septicemia[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci，2019，23（13）：5904-5911.

[6]Miyamoto R，Inagawa S，Sano N，et al.The neutrophil-to-lymphocyte ratio （NLR） predicts short-term and long-term outcomes in gastric cancer patients[J].Eur J Surg Oncol，2018，44（5）：607-612.

[7]Pan XB，Huang ST，Zhu XD.Neutrophil-to-lymphocyte ratio predicts the prognosis of stage II nasopharyngeal carcinoma[J].Cancer Manag Res，2019，11：8269-8275.

[8]Lochowski M，Lochowska B，Zawadzka I，et al.Prognostic value of neutrophil-to-lymphocyte，platelet-to-lymphocyte and lymphocyte-to-monocyte ratio ratios in patients operated on due to non-small cell lung cancer[J].J Thorac Dis，2019， 11（8）：3377-3384.

[9]Townsend MH，F(xiàn)elsted AM，Piccolo SR，et al.Metastatic colon adenocarcinoma has a significantly elevated expression of IL-10 compared with primary colon adenocarcinoma tumors[J].Cancer Biol Ther，2018，19（10）：913-920.

[10]Amin MB，Greene FL，Edge S，et al.AJCC cancer staging manual[M].8th ed.New York：Springer，2017：268-269.

[11]Qian BZ.Inflammation fires up cancer metastasis[J].Semin Cancer Biol，2017，47：170-176.

[12]魏智民，孫玉發(fā)，李剛，等.癌癥相關(guān)性炎癥與腫瘤微環(huán)境相關(guān)研究進(jìn)展[J].中國(guó)腫瘤臨床，2018，45（21）：1117-1121.

[13]Ghanghas P，Jain S，Rana C，et al.Chemopreventive action of non-steroidal anti-inflammatory drugs on the inflammatory pathways in colon cancer[J].Biomed Pharmacother，2016，78：239-247.

[14]Shaw E，Warkentin MT，McGregor SE，et al.Intake of dietary fibre and lifetime non-steroidal anti-inflammatory drug （NSAID） use and the incidence of colorectal polyps in a population screened for colorectal cancer[J].J Epidemiol Community Health，2017，71（10）：961-969.

[15]Kim J，Bae JS.Tumor-Associated Macrophages and Neutrophils in Tumor Microenvironment[J].Mediators Inflamm，2016，2016：6 058 147.

[16]SenGupta S，Subramanian BC，Parent CA.Getting TANned：How the tumor microenvironment drives neutrophil recruitment[J].J Leukoc Biol，2019，105（3）：449-462.

[17]李佳慶，王清瑩，程忠.瘤相關(guān)性中性粒細(xì)胞促腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制的研究進(jìn)展[J].中國(guó)腫瘤臨床，2019，46（10）：524-527.

[18]江慧洪，王暉，李阿建，等.中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值對(duì)局部進(jìn)展期結(jié)直腸癌患者預(yù)后的影響[J].中華胃腸外科雜志，2017，20（5）：550-554.

[19]梁銘，張輝，陳福雄，等.腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞在血液腫瘤中作用的臨床研究進(jìn)展[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志，2016， 24（4）：1241-1247.

[20]沈金聞，劉魯迎，李德川，等.術(shù)前系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)與結(jié)直腸癌臨床病理特征的相關(guān)性探討[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2016，26（21）：87-93.

[21]Huang B，F(xiàn)eng Y，Mo SB，et al.Smaller tumor size is associated with poor survival in T4b colon cancer[J].World J Gastroenterol，2016，22（29）：6726-6735.

[22]童國(guó)俊，嚴(yán)強(qiáng)，張貴陽(yáng)，等.腫瘤大小分類(lèi)對(duì)0～Ⅲ期結(jié)直腸癌預(yù)后的影響[J].浙江醫(yī)學(xué)，2017，39（19）：1664-1666， 1734.

[23]王淑強(qiáng)，鐘文洲.結(jié)直腸癌患者住院費(fèi)用構(gòu)成分布及其影響因素分析[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2019，16（23）：118-121.

[24]肖英著.胃腸腫瘤標(biāo)志物診斷大腸癌的臨床效果與價(jià)值分析[J].現(xiàn)代消化及介入診療，2018，23（A2）：59-60.

（收稿日期：2019-12-10）