酚磺乙胺對(duì)酶法檢測(cè)血清肌酐的影響

井沆 牛志杰 劉子硯

[摘要]目的 探討酚磺乙胺對(duì)酶法檢測(cè)血清肌酐（CREA）的影響。方法 收集2019年10月于貴州省人民醫(yī)院就診患者的新鮮血清，配置成高、低濃度CREA混合血清各一份，參照美國(guó)臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)（CLSI）制定的EP7-A2文件，對(duì)酶法檢測(cè)血清CREA進(jìn)行干擾篩選實(shí)驗(yàn)和劑量效應(yīng)實(shí)驗(yàn)，通過酚磺乙胺對(duì)不同濃度CREA檢測(cè)的干擾效應(yīng)來探索酚磺乙胺對(duì)酶法檢測(cè)CREA的影響。結(jié)果 干擾篩選實(shí)驗(yàn)：實(shí)驗(yàn)組樣本均值為166.28 μmol/L，對(duì)照組樣本均值為403.44 μmol/L，實(shí)驗(yàn)組的干擾值（dabs）95%CI為（-237.16±1.82）μmol/L，dabs 95%CI最低下線值 >預(yù)設(shè)干擾實(shí)驗(yàn)的可接受標(biāo)準(zhǔn)（dmax）。劑量效應(yīng)實(shí)驗(yàn)：酚磺乙胺對(duì)低值CREA樣本的干擾效應(yīng)回歸曲線方程為：Y=-1.727e-6X3+0.0016X2-0.474X-5.285（F=406.080，R2=0.981，P=0.000），當(dāng)酚磺乙胺濃度在1.174 mg/L以下時(shí)，dabs<干擾實(shí)驗(yàn)的dmax;而酚磺乙胺對(duì)高值CREA樣本的回歸方程為：Y=-5.105e-6X3+0.00499X2-1.632X-11.252（F=1483.642，R2=0.995，P=0.000），當(dāng)酚磺乙胺濃度在9.727 mg/L以下時(shí)，dabs<干擾實(shí)驗(yàn)的dmax。結(jié)論 酚磺乙胺對(duì)酶法檢測(cè)血清CREA存在負(fù)干擾，可能是檢測(cè)原理的因素導(dǎo)致了結(jié)果上的差異。建議咨詢患者是否服用酚磺乙胺藥物，停藥后重新抽血檢測(cè)或者有條件時(shí)可選用其他原理的CREA測(cè)定法復(fù)核，同時(shí)本研究也為CREA的準(zhǔn)確分析提供了一定參考。

[關(guān)鍵詞]酚磺乙胺;酶法;血清肌酐;藥物干擾

[中圖分類號(hào)] R446.112 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1674-4721（2020）8（c）-0009-04

[Abstract] Objective To investigate the effect of Ethamsylate on the enzymatic detection of serum creatinine （CREA）. Methods Fresh serum was collected from patients who came to Guizhou Provincial People′s Hospital in October 2019 and prepared the collected serum to be high and low concentrations of CREA mixed serum. The interference screening experiments and dose-effect experiments were conducted on enzymatic detection of serum CREA according to the EP7-A2 document developed by the Clinical and Laboratory Standards Institute （CLSI）. Then the interfering results at different concentrations were used to determine the effect of Ethamsylate on detection of CREA. Results Interference screening experiment： the average value of the experimental group sample was 166.28 μmol/L， and that of the control group was 403.44 μmol/L. The interference value （dabs） 95%CI of the experimental group was （-237.16±1.82） μmol/L， indicated the lowest offline value of the dabs 95%CI was greater than the acceptable standard （dmax） of the preset interference experiment. Dose-effect experiment： the regression curve equation of interference effect of enzymatic on low value CREA samples was Y=-1.727e-6X3+0.0016X2-0.474X-5.285 （F=406.080， R2=0.981， P=0.000）， when the concentration of ethamsylate was below 1.174 mg/L， the dabs was lower than the dmax for interference experiment. Meanwhile， the regression curve equation of Ethamsylate for high value CREA samples was Y=-5.105e-6X3+0.00499X2-1.632X-11.252 （F=1483.642， R2=0.995，P=0.000）， and the dabs was lower than the dmax when the concentration of Ethamsylate was below 9.727 mg/L. Conclusion Ethamsylate causes the negative interference on the serum CREA detection by enzymatic method which may be attribute to the factors of detection principle. It is suggest to consult the patients whether to take Ethamsylate drug， redraw blood after discontinuation of the drug， or use other principles of CREA assay to check if necessary. Meanwhile， this study also provides some references for the accurate analysis of CREA.

[Key words] Ethamsylate; Enzymatic method; Serum creatinine; Drug interference

肌酐（creatinine，CREA）作為高能量化合物磷酸肌酸的分解物，由肌肉組織及神經(jīng)組織釋放至血液中，血液中的CREA經(jīng)腎小球?yàn)V過后大部分不被再吸收，而是直接由尿排出體外。血清中的CREA濃度會(huì)因腎功能不全、尿毒癥而上升，CREA作為腎功能的監(jiān)測(cè)指標(biāo)在腎臟疾病的診斷及治療過程中具有重要意義[1]。

酚磺乙胺又名止血敏，主要用于血小板功能不全引起的出血、胃腸道出血、腦出血及泌尿道出血等多種出血的預(yù)防和治療[2]。已有文獻(xiàn)資料報(bào)道稱[3-4]，使用酚磺乙胺的患者在通過酶法檢測(cè)血清CREA所得出的結(jié)果會(huì)大幅度波動(dòng)，與患者的臨床表現(xiàn)有較大差異，導(dǎo)致醫(yī)生與患者對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性提出質(zhì)疑，且不準(zhǔn)確的結(jié)果還會(huì)造成對(duì)患者病情的誤判，從而耽誤治療。通常醫(yī)生和患者會(huì)誤以為是酚磺乙胺的藥理作用，也有可能是酚磺乙胺對(duì)酶法檢測(cè)CREA存在藥物干擾所導(dǎo)致。酚磺乙胺在臨床中應(yīng)用非常廣泛，因此它的干擾效應(yīng)應(yīng)該充分被臨床醫(yī)生和檢驗(yàn)人員認(rèn)識(shí)和關(guān)注。

目前關(guān)于酚磺乙胺對(duì)酶法檢測(cè)血清CREA干擾的具體研究報(bào)道少見，且其干擾原理一直有待闡明。本研究參照美國(guó)臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)（Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI）EP7-A2文件[5]和文獻(xiàn)生物變異[6]推薦的干擾實(shí)驗(yàn)方法，通過體外干擾實(shí)驗(yàn)，探討酚磺乙胺對(duì)酶法檢測(cè)CREA的干擾效應(yīng)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

收集2019年10月于貴州省人民醫(yī)院就診患者的新鮮血清，配置成高、低濃度CREA混合血清各一份。納入標(biāo)準(zhǔn)：①近期未用藥治療的體檢者標(biāo)本;②標(biāo)本無黃疸、無溶血;③按EP7-A2的要求，各分析物的測(cè)試濃度是醫(yī)學(xué)決定水平的高值或異常值。

1.2儀器

美國(guó)雅培C16000全自動(dòng)生化分析儀。

1.3試劑

①酚磺乙胺注射液（國(guó)藥集團(tuán)容生制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20057257），其主要成分為酚磺乙胺，規(guī)格：0.5 g/2 ml，根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥典》[7]及其藥代動(dòng)力學(xué)特性，本實(shí)驗(yàn)采用0.3 g/L酚磺乙胺的最高血藥濃度。②酶法CREA試劑及配套校準(zhǔn)品（日本積水公司，批號(hào)：840RCQ）。

實(shí)驗(yàn)前對(duì)檢測(cè)儀器進(jìn)行精密度評(píng)估，采用試劑原裝標(biāo)準(zhǔn)品對(duì)CREA進(jìn)行校準(zhǔn)并進(jìn)行定期質(zhì)控，觀察檢測(cè)方法的穩(wěn)定性[8]，室內(nèi)質(zhì)控品由美國(guó)伯樂公司（BIO-RAD）生產(chǎn)的多項(xiàng)目臨床化學(xué)定值質(zhì)控血清，兩個(gè)水平，批號(hào)為26421、26422。

1.4方法

1.4.1干擾篩選實(shí)驗(yàn) ?①取酚磺乙胺注射液一瓶（濃度為250 g/L）與生理鹽水按照1∶50比例配置成酚磺乙胺濃度為5 g/L的實(shí)驗(yàn)樣本（原液），將原液與CREA濃度440 μmol/L左右的混合血清按照1∶9的比例配置成酚磺乙胺濃度為500 mg/L的溶液，同時(shí)用生理鹽水和CREA血清按同比例混合為對(duì)照樣本，分析酚磺乙胺對(duì)酶法檢測(cè)CREA是否存在干擾。②按交互順序分析測(cè)試實(shí)驗(yàn)樣本和對(duì)照標(biāo)本并記錄結(jié)果。

1.4.2干擾劑量效應(yīng)實(shí)驗(yàn) ?預(yù)稀釋：取一支酚磺乙胺溶液，配置成藥物濃度為5000.00、3000.00、1500.00、750.00、375.00、187.50、93.80、46.90、23.50及0.00 mg/L的溶液，將高、低兩種不同濃度的CREA混合血清與上述方法配置的不同濃度酚磺乙胺的溶液按照9∶1的比例配置成干擾物濃度為500.00、300.00、150.00、75.00、37.50、18.75、9.38、4.69、2.35 mg/L及0.00 mg/L的藥物干擾劑量效應(yīng)測(cè)試樣本（實(shí)驗(yàn)組）。對(duì)照組將酚磺乙胺注射液換成等體積生理鹽水，其他步驟同上。

1.4.3干擾實(shí)驗(yàn)的測(cè)量 ?根據(jù)生物學(xué)變異質(zhì)量規(guī)范中允許總誤差（Tea%）和臨床專家的意見以CREA偏差6.9%作為干擾實(shí)驗(yàn)的可接受標(biāo)準(zhǔn)（dmax），實(shí)驗(yàn)室CREA批內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)差（s）由基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)樣本重復(fù)測(cè)定10次計(jì)算得出，計(jì)算出最大允許干擾值（dmax）與批內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)差（s）的比值dmax/s，采用95%置信區(qū)間（95%CI），查EP7-A2文件附表得出干擾篩選實(shí)驗(yàn)的重復(fù)測(cè)量次數(shù)為3次。干擾劑量效應(yīng)實(shí)驗(yàn)，2個(gè)不同系列的實(shí)驗(yàn)樣本和對(duì)照樣本分別檢測(cè)血清CREA，每個(gè)標(biāo)本重復(fù)檢測(cè)3次[9]。

1.4.4干擾效應(yīng)分析 ?干擾篩選實(shí)驗(yàn)：計(jì)算干擾值（dabs）和dabs 95%CI，dabs為干擾實(shí)驗(yàn)樣本的均值減去對(duì)照樣本均值的差值，dabs 95%CI=dabs±t0.975（n-1）×（2s2/n）1/2，干擾的判斷標(biāo)準(zhǔn)為dabs 95%CI最低值>dmax時(shí)認(rèn)為存在藥物干擾[10]。干擾劑量效應(yīng)實(shí)驗(yàn)：將不同濃度的干擾物實(shí)驗(yàn)樣本檢測(cè)的均值減去對(duì)照樣本均值得到單獨(dú)的dabs值，用SPSS 22.0軟件制作X軸（不同干擾物濃度）和Y軸（單獨(dú)的dabs）的散點(diǎn)圖，繪制干擾劑量實(shí)驗(yàn)的效應(yīng)圖。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示。對(duì)劑量效應(yīng)實(shí)驗(yàn)中不同方法的干擾效應(yīng)與酚磺乙胺注射液濃度進(jìn)行非線性回歸分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1干擾篩選實(shí)驗(yàn)結(jié)果

根據(jù)干擾實(shí)驗(yàn)的測(cè)量，CREA累積批內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)差（s）：1.39，CREA偏差6.9%即dmax=403.44 μmol/L×6.9%=27.84 μmol/L，dmax/s>3，根據(jù)EP7-A2文件附表得出單個(gè)標(biāo)本重復(fù)檢測(cè)次數(shù)為3次，含酚磺乙胺濃度（50 mg/L）實(shí)驗(yàn)組均值：166.28 μmol/L，對(duì)照組均值：403.44 μmol/L，dabs=實(shí)驗(yàn)組均值-對(duì)照組均值= -237.16 μmol/L，dabs 95%CI=（-237.16±1.82）μmol/L，∣dabs 95%CI∣>dmax。

2.2干擾劑量效應(yīng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果

酚磺乙胺濃度0.00～500.00 mg/L范圍內(nèi)所對(duì)應(yīng)高低CREA樣本的dabs值見表1，劑量效應(yīng)回歸曲線分析圖見圖1～2。低值CREA（68.50 μmol/L）樣本，用計(jì)算機(jī)得出干擾劑量效應(yīng)回歸方程顯著性檢驗(yàn)F=406.080，R2=0.981，P=0.000，酚磺乙胺濃度在1.174 mg/L以下時(shí)dabs

3討論

CREA是磷酸肌酸的代謝終產(chǎn)物，由腎小球排出，是臨床評(píng)價(jià)腎功能最簡(jiǎn)單、最廣泛的腎功能血清指標(biāo)，血清CREA濃度受肌肉質(zhì)量、腎小管分泌物和炎癥等多種因素的影響[11-12]。本研究結(jié)果提示，系統(tǒng)偏差、不精密度和干擾是導(dǎo)致患者檢測(cè)值與真實(shí)值之間差距的主要原因。我國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)CREA的方法主要有兩大類：苦味酸法和酶法[13-15]?？辔端岱ǚ磻?yīng)為非特異性反應(yīng)，由于不穩(wěn)定因素較多，準(zhǔn)確性相對(duì)較差，苦味酸法現(xiàn)已被酶法取代。在本實(shí)驗(yàn)中，選擇的是日本積水酶法CREA試劑，其檢測(cè)原理包括如下。反應(yīng)一：標(biāo)本中的CREA在肌酸脒基水解酶、肌氨酸氧化酶、過氧化氫酶的作用下被分解成水和氧;反應(yīng)二：標(biāo)本中的CREA在CREA酶的作用下生成肌酸，肌酸在肌酸酶的作用下生成肌氨酸，肌氨酸在肌氨酸氧化酶的作用下生成過氧化氫，過氧化氫與過氧化物酶的存在使N-乙基-N-磺丁基-m-甲苯安鈉與4-氨基安替匹林氧化縮合產(chǎn)生醌色素。通過測(cè)定醌色素的吸光度，求出CREA的濃度。

本實(shí)驗(yàn)室為ISO 15189認(rèn)可實(shí)驗(yàn)室，運(yùn)行著一套完整且嚴(yán)格的質(zhì)量管理體系，同時(shí)CREA項(xiàng)目全年參加衛(wèi)生管理部門室間質(zhì)評(píng)，結(jié)果成績(jī)優(yōu)異，故在本實(shí)驗(yàn)中CREA的檢測(cè)值與真實(shí)值之間的差距是由藥物干擾所導(dǎo)致。臨床實(shí)驗(yàn)室研究干擾實(shí)驗(yàn)是用來衡量方法的準(zhǔn)確度，即在加入一定濃度的干擾物質(zhì)后來明確干擾物質(zhì)對(duì)結(jié)果的差異。干擾物質(zhì)的濃度不同，造成的結(jié)果誤差也不同。根據(jù)EP7-A2文件[5]和文獻(xiàn)生物變異[6]提供的方案將本研究分為干擾篩選實(shí)驗(yàn)和干擾劑量效應(yīng)實(shí)驗(yàn)，先利用干擾篩選實(shí)驗(yàn)在高濃度下對(duì)干擾物作初步篩選，在確定酚磺乙胺為干擾物質(zhì)后，再進(jìn)一步利用干擾劑量效應(yīng)實(shí)驗(yàn)評(píng)估干擾物濃度與干擾程度的關(guān)系，分析酚磺乙胺對(duì)CREA項(xiàng)目造成干擾的原因。干擾劑量效應(yīng)實(shí)驗(yàn)選取的藥物濃度是依據(jù)酚磺乙胺的動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)盡可能選擇藥物進(jìn)入人體后所能夠達(dá)到的峰值水平，模擬藥物濃度在人體的相對(duì)濃度，從而保證實(shí)驗(yàn)的真實(shí)性、準(zhǔn)確性。干擾實(shí)驗(yàn)的臨床dmax并無明確指標(biāo)，在EP7-A2文件[5]和文獻(xiàn)生物變異[6]中提出了一些參考的依據(jù)，包括部分分析物的準(zhǔn)確度要求（總允許誤差）、基于生物學(xué)變異的質(zhì)量規(guī)范以及臨床專家的意見等。本研究綜合以上各因素確定選用基于生物學(xué)變異的質(zhì)量規(guī)范中允許總誤差的期望值作為干擾實(shí)驗(yàn)dmax。

本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，干擾篩選實(shí)驗(yàn)dabs=-237.16 μmol/L，dabs 95%CI為-237.16±1.82 μmol/L，∣dabs95%CI∣>dmax，提示酚磺乙胺對(duì)酶法檢測(cè)血清CREA存在嚴(yán)重的負(fù)干擾。查閱文獻(xiàn)并結(jié)合CREA酶法原理發(fā)現(xiàn)[16]，血清中的CREA是在酶的催化作用下生成H2O2，H2O2又繼續(xù)參與Trinder反應(yīng)從而形成紅色醌亞胺化合物，通過比色最后得出結(jié)果。H2O2酶的特異性較低，一些還原性物質(zhì)可與色原性物質(zhì)競(jìng)爭(zhēng)H2O2，從而干擾氧化酶法的測(cè)定。酚磺乙胺是一種強(qiáng)還原性藥物，可促使酶法反應(yīng)過程中的過氧化氫消耗，從而抑制酶法反應(yīng)過程中的色酚氧化顯色，造成CREA測(cè)定假性降低而產(chǎn)生負(fù)干擾，導(dǎo)致醫(yī)生對(duì)患者腎功能的評(píng)估受到影響[17-18]。干擾劑量效應(yīng)實(shí)驗(yàn)分析結(jié)果得出，酚磺乙胺藥物濃度越高對(duì)CREA檢測(cè)結(jié)果的負(fù)干擾越大，在低、高濃度CREA樣本中，酚磺乙胺的濃度分別在9.73和1.17 mg/L以上時(shí)，負(fù)干擾程度高于預(yù)設(shè)的dmax 95%CI。

由酚磺乙胺藥代動(dòng)力學(xué)特性可知，靜注后1 h血藥濃度可達(dá)到高峰，作用持續(xù)4～6 h，平均峰值300 mg/L，血液中半衰期為5 h，8個(gè)半衰期排泄99.61%。根據(jù)酚磺乙胺濃度與CREA干擾效應(yīng)曲線方程得出酚磺乙胺對(duì)CREA能夠產(chǎn)生干擾所需的最小濃度為血藥峰值濃度的0.39%～3.24%，為盡量避免酚磺乙胺對(duì)CREA檢驗(yàn)結(jié)果的干擾，建議使用酚磺乙胺的患者檢測(cè)CREA時(shí)，應(yīng)在用藥后至少48 h再進(jìn)行抽血檢測(cè)。而對(duì)于腎功能不全的患者，酚磺乙胺代謝所需的時(shí)間會(huì)更長(zhǎng)，需要更長(zhǎng)時(shí)間關(guān)注其對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果所造成的干擾。

鑒于酚磺乙胺對(duì)檢測(cè)血清CREA時(shí)造成的干擾，建議使用酚磺乙胺患者的在進(jìn)行腎功能檢測(cè)時(shí)務(wù)必告知醫(yī)生服用此藥物的情況，必要時(shí)可進(jìn)行血藥濃度檢測(cè)或等體內(nèi)藥物代謝完全后再進(jìn)行相關(guān)檢測(cè)[19-20]。作為實(shí)驗(yàn)室醫(yī)生，當(dāng)發(fā)現(xiàn)患者使用酚磺乙胺或者患者的CREA結(jié)果與上次相比較有明顯下降的趨勢(shì)時(shí)，要考慮可能是藥物干擾影響了檢測(cè)結(jié)果，必要時(shí)可采取其他的檢測(cè)方法進(jìn)行復(fù)檢，以便對(duì)患者腎功能做出正確客觀的評(píng)價(jià)。

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（收稿日期：2020-02-06）