達(dá)比加群治療肺心病并房顫的臨床觀察

王 旭，戴海龍

（1）昆明醫(yī)科大學(xué)附屬延安醫(yī)院急診科；2）云南省心血管疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室心內(nèi)科，云南昆明 650051）

房顫是慢性肺源性心臟病（肺心?。┏Ｒ姷男穆墒С＃蓪?dǎo)致心悸、乏力、胸悶等癥狀。腦栓塞是房顫的嚴(yán)重并發(fā)癥。臨床上對慢性肺心病并發(fā)房顫應(yīng)常規(guī)進(jìn)行抗凝治療，目前對達(dá)比加群治療肺心病并房顫的療效報(bào)道較少，本研究觀察了達(dá)比加群治療肺心病并房顫的抗凝效果。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2016 年2 月至2020 年2 月昆明醫(yī)科大學(xué)附屬延安醫(yī)院收治的肺心病合并房顫患者100 例。入選患者符合2007 年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)慢性阻塞性肺疾病學(xué)組制定的慢性阻塞性肺疾病診治指南制定的標(biāo)準(zhǔn)[1]，排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）由風(fēng)濕性瓣膜病、原發(fā)性心肌病、甲狀腺功能疾患引起的心房顫動(dòng)；（2）急性心肌梗死、急性肺水腫及Ⅱ度房室傳導(dǎo)阻滯患者；（3）惡性腫瘤、血液病及肝腎功能不全患者；（4）抗凝治療使用禁忌患者。100例患者中，男64 例、女36 例，年齡（71.3±2.4）歲，病程（10.1±1.2）a，房顫卒中風(fēng)險(xiǎn)評分（CHADS2 評分）均≥2 分，房顫經(jīng)心電圖確診。隨機(jī)把患者分為華法林組和達(dá)比加群組，每組各50 例。兩組性別、年齡、病程及（CHADS2 評分）評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組間一般資料的比較Tab.1 Comparison of general data between two groups

1.2 方法

達(dá)比加群組患者加用達(dá)比加群：110 mg/次，2次/d，口服，連續(xù)治療6 個(gè)月；華法林組患者使用華法林：首劑量為1.5 mg/次，1 次/d，口服調(diào)整劑量維持國際標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR）為2.0～3.0，連續(xù)治療6 個(gè)月。觀察指標(biāo)記錄兩組患者治療前、治療后1 個(gè)月、4 月及6 月血小板及凝血功能檢驗(yàn)。觀察指標(biāo)記錄兩組患者治療前、治療后1個(gè)月、4 月及治療后6 個(gè)月觀察患者用藥后腦梗塞、腦出血、皮膚及皮下出血記錄尿潛血、大便潛血OB、血小板PLT、凝血酶原時(shí)間PT、活化部分凝血酶原時(shí)間APTT、凝血酶原時(shí)間TT、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值INR、纖維蛋白原FBG、D-二聚體測定D-D、纖維蛋白原降解物FDP、抗凝血酶AT3 的改變。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

用SPSS19.0 統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理。統(tǒng)計(jì)指標(biāo)均進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)。計(jì)量資料服從正態(tài)分布用描述，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間均數(shù)比較采用重復(fù)測量方差分析。計(jì)數(shù)資料用構(gòu)成比表示，應(yīng)用卡方檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組患者腦卒中發(fā)生率和外周出血發(fā)生率比較，兩組間腦出血、腦梗塞發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。皮膚及皮下出血、尿潛血、大便潛血發(fā)生率華法林組高于達(dá)比加群組，見表2。

兩組患者治療后凝血指標(biāo)PT、APTT、lNR 較治療前有所延長；但兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。說明兩組的抗凝治療效果相當(dāng)，見表3。

表2 兩組患者6 月內(nèi)腦卒中發(fā)生率和外周出血發(fā)生率比較［n（%）］Tab.2 Comparison of Stroke Incidence and Peripheral Bleeding of 2 Groups of Patience With 6 months ［n（%）］

表3 兩組患者治療前后凝血功能指標(biāo)變化比較（）Tab.3 Comparison of changes in coagulation function indexes between two groups of patients before and after treatment （）

表3 兩組患者治療前后凝血功能指標(biāo)變化比較（）Tab.3 Comparison of changes in coagulation function indexes between two groups of patients before and after treatment （）

3 討論

血栓栓塞是造成房顫患者殘疾或死亡的主要危險(xiǎn)因素，其中以腦卒中的危害最高[2]。肺心病因肺血管重塑、炎癥及高碳酸血癥等因素造成患者出現(xiàn)長期低氧血癥，缺氧刺激骨髓造血，從而引發(fā)繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥[3]，從而讓血液變得粘稠，血流逐漸緩慢，易形成微血栓。房顫是臨床常見的心率失常，房顫血栓形成與血液瘀滯、內(nèi)膜或內(nèi)皮及細(xì)胞外基質(zhì)的異常和血液成分的變化有關(guān)，包括組織因子和P 選擇素等[4]。肺心病患者合并房顫，更加致血栓性事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高。對卒中風(fēng)險(xiǎn)升高的患者，臨床常選擇應(yīng)用抗凝劑有利于降低血栓性事件的發(fā)生。

多年以來，雙香豆素類抗凝劑華法林臨床已經(jīng)廣泛實(shí)用。至今已有多項(xiàng)隨機(jī)化臨床研究證明華法林在密切監(jiān)測PT 及INR 的情況下，可使房顫患者有效降低發(fā)生血栓性事件的風(fēng)險(xiǎn)，華法林治療可使房顫患者發(fā)生卒中的相對危險(xiǎn)度降低64%，華法林治療可使全因死亡率顯著降低26%，而顱內(nèi)出血發(fā)生率很低。華法林在房顫患者抗凝治療過程中因抗凝治療強(qiáng)度不足可顯著增高血栓性事件的風(fēng)險(xiǎn)[5]。但華法林治療窗窄，半衰期相對較長，口服12～18 h 起效，36～48 h 達(dá)高峰，且肺心病并房顫過程中因受遺傳因素、食物、疾病狀態(tài)、年齡、與其有影響的藥物，特別是抗生素等影響，造成個(gè)體差異較大，使治療期間需對患者的PT、APTT、INR 進(jìn)行頻繁的監(jiān)測并調(diào)整劑量，致患者治療依從性較差，并對藥物的安全性和有效性造成不良影響[6-7]。而依從性較好的新型口服抗凝藥物因起效快、療效確切、使用方便、治療過程中不需要常規(guī)進(jìn)行抗凝監(jiān)測，更便于患者長期治療。

達(dá)比加群酯為一種新型口服抗凝藥物，口服吸收快，口服給藥后迅速轉(zhuǎn)化為達(dá)比加群，0.5～2 h 達(dá)藥物高峰。受食物和藥物影響小，無需監(jiān)測凝血功能[8]。達(dá)比加群通過直接抑制凝血酶產(chǎn)生抗凝作用。其通過競爭性結(jié)合凝血酶于纖維蛋白的結(jié)合位點(diǎn)，使纖維蛋白原不能裂解為纖維蛋白，進(jìn)而阻斷血栓形成。達(dá)比加群與間接凝血酶抑制劑（如肝素）相比較，它是唯一能夠抑制游離形式的凝血酶的藥物[9]。達(dá)比加群在口服攝入后2～3 h 發(fā)揮其最大效應(yīng)[9]。它的半衰期只有12～14 h，在控制出血方面優(yōu)于華法林[10]。肺心病患者因心功能障礙導(dǎo)致心房內(nèi)血液滯留，凝血因子局部堆積，單核-巨噬系統(tǒng)清除作用受限，易形成高凝狀態(tài)；在缺氧和內(nèi)毒素作用下，啟動(dòng)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)因子，產(chǎn)生血小板活化因子，血小板及單核細(xì)胞和粒細(xì)胞結(jié)合形成復(fù)合體。此復(fù)合體致血栓事件發(fā)生增加。達(dá)比加群顯著降低血小板活性和血小板聚集，而減少上述復(fù)合體的生成。減少單核細(xì)胞和白細(xì)胞的黏附，因此降低血栓形成的發(fā)生率。缺氧致血小板表面P 選擇素增加，P 選擇素作為血小板活化的標(biāo)志物，不僅增強(qiáng)血小板和內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，還能穩(wěn)定血小板Ⅱb／Ⅲa 受體與纖維蛋白原之間的相互作用。達(dá)比加群可以降低P 選擇素，降低P 選擇素的活性并且使血小板-單核細(xì)胞及血小板-粒細(xì)胞復(fù)合體生成減少[4]。在進(jìn)行達(dá)比加群凝血監(jiān)測研究中Hylek 報(bào)道，發(fā)現(xiàn)患者血漿中達(dá)比加群水平與間接凝血酶抑制劑檢測（idirect thrombin inhibitor，ITI）和蛇靜脈酶凝結(jié)時(shí)間（ecarin clotting time，ECT）有較高的相關(guān)度[11]。所以認(rèn)為，ITI 和ECT 在判斷達(dá)比加群凝血效果時(shí)較APTT、PT 檢測更有價(jià)值。但也有研究表明APTT和TT 與達(dá)比加群血藥濃度相關(guān)[12]，但還需要進(jìn)一步觀察研究。

兩種藥物在合并腎功能不全時(shí)，臨床更多選用華法林，Chiu 等[13]研究認(rèn)為，慢性腎病患者口服低劑量華法林，增加生存期同時(shí)改善腎功能。李莉等[14]研究華法林組服用過程中，嚴(yán)格隨訪INR 在2～3 之間，合理使用腎素一血管緊張素系統(tǒng)抑制劑或利尿劑，未發(fā)現(xiàn)出血及腎功能變化，治療前與治療6 個(gè)月肌酐水平無差異。說明只要小心嚴(yán)格控制INR，注意合并用藥，在腎功能異?；颊呤褂萌A法林，可避免加重腎損傷。達(dá)比加群在肝臟代謝，約80%由腎臟排泄，常用劑量150 mg，bid口服，劑量調(diào)節(jié)依賴腎功能，患者CrCl ≥50 mL/min 時(shí)，達(dá)比加群的推薦劑量為150 mg，bid（無需調(diào)整劑量）；CrCl 介于30～49 mL/min 時(shí)，推薦劑量為150 mg，bid 或110 mg，bid（出血風(fēng)險(xiǎn)較高者，如年齡≥75 歲）；CrCl 介于15～29 mL/min 時(shí)，推薦劑量為75 mg，bid[僅美國食品與藥品管理局（FDA）推薦][15]；禁忌證為腎功能CrCl ＜15 mL/min 終末期腎病/透析或嚴(yán)重肝臟疾病者[16]。

在患者出現(xiàn)出血時(shí)，華法林可以用維生素K拮抗，國外達(dá)比加群選用Idarucizumab（依達(dá)賽珠單抗），Idarucizumab 是一種人源性單克隆抗體片段，能特異性結(jié)合達(dá)比加群酯，拮抗其抗凝作用，臨床治療取得一定效果[13-14]。2018 年在國內(nèi)已獲批上市，臨床有待更多研究觀察數(shù)據(jù)，另外還可以用血漿和凝血酶原復(fù)合物，也可以用血液凈化治療。

本組研究說明達(dá)比加群治療肺心病房顫在預(yù)防腦卒中上與華法林無差異，但在觀察出血風(fēng)險(xiǎn)方面優(yōu)于華法林，但基于經(jīng)濟(jì)因素還有腎功能不全等因素，還是短期內(nèi)不能完全替代華法林。