肺腺癌預后因素及血清腫瘤標記物的診斷效能

吳琪燕，邊革元，程繪珺，李嬌霞，王書廷，黃照略

（1）昆明醫(yī)科大學附屬延安醫(yī)院核醫(yī)學科，云南昆明 650051；2）中國人民解放軍聯勤保障部隊第920醫(yī)院急診ICU，云南昆明 650032；3）昆明醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院胸外科，云南昆明 650118）

在世界范圍內肺癌是人們對健康的重要關注對象，盡管對患者管理的進步已讓某些患者的預后改善，但總體5 a 生存率僅為15%左右[1]。肺癌最常見的類型是肺腺癌（lung adenocarcinoma，LUAD），約占所有肺癌病例的40%。盡管在對這種疾病的發(fā)病機理和治療新方法方面取得了成就，但LUAD 仍然是最具攻擊性和致命性的腫瘤類型之一，總生存期不到5 a[2]。而其治療方案與生存率與和腫瘤大小、TNM 分期、有無淋巴結轉移等因素相關。血清腫瘤標記物是許多腫瘤在血液中表達的可檢測到的生化物質，這類標記物對LUAD的病理分型、早期診斷、病情分期、評估療效和預后指導等方面扮演著重要的角色[3]。文章通過分析年齡、性別、吸煙、分化程度、癌胚抗原（CEA）、細胞角蛋白19 片斷（CYFRA21-1）、神經元特異性烯醇化酶（NSE）、腫瘤的大小、淋巴結轉移、TNM 分期影響LUAD 患者預后進行風險比例模型分析，并對CEA、CYFRA21-1、NSE 的診斷效能進行評價，為臨床醫(yī)生選擇下一步治療方案提供循證醫(yī)學證據。

1 資料與方法

1.1 病例資料

對2014 年1 月至2016 年12 月在昆明醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院胸外科住院醫(yī)治，胸部CT 發(fā)現肺部結節(jié)，行肺段切除術、肺葉切除術以及肺楔形切除術且術后病理結果為LUAD 臨床資料208 例，以及肺部良性病變的臨床資料205 例進行回顧性分析。統(tǒng)計了患者的年齡、性別、分化程度、吸煙、腫瘤大小、TNM 分期、淋巴結轉移、術前血清CEA、CYFRA21-1、NSE 水平、術后病理診斷、生存情況等。

1.2 方法

通過查閱病例收集患者的一般臨床資料，回顧性分析208 例LUAD 和肺部良性病變205 例患者的流行特征，并隨訪病理學明確診斷的208 例LUAD 患者，從接受手術治療的手術日到患者死亡的時間定義為生存期，以月為單位記錄生存時間，按統(tǒng)計學上的刪失進行處理死于其它疾病、失訪或最后一次隨訪仍存活的患者。

1.3 統(tǒng)計學處理

使用統(tǒng)計學軟件SPSS，采取χ2檢驗比較組間的計數資料；使用ROC 曲線評比各指標預測LUAD 的能力；采用Kaplan-Meie 計算患者生存率，以及Log-rank 法進行組間比較，并采取COX回歸分析患者生存時間受各臨床病理特征及相關因素的影響，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 單因素生存分析

采用Kaplan-Meier 分析法，把臨床特征年齡、性別、吸煙、分化程度、腫瘤大小、淋巴結轉移、TNM 分期、術前血清CEA、CYFRA21-1、NSE 水平納入單因素分析，結果顯示：腫瘤越大則患者的生存率越小，兩兩比較的結果顯示腫瘤大?。? cm 組生存率明顯高于其余3 組（χ2=9.341，P=0.025）；不同TNM 分期組間總體生存率對比差異具有統(tǒng)計學意義（χ2=20.071，P=0.003），兩兩比較的結果顯示分期Ia 組生存率最高；有淋巴結轉移組的患者生存率明顯小于無淋巴結轉移組（χ2=13.309，P=0.000）；手術前CEA 陽性的患者生存率顯著小于CEA 陰性的患者（χ2=16.381，P=0.000）。但患者的年齡、性別、分化程度、有無吸煙史、CYFRA21-1 及NSE 的水平與患者的生存率無關（P＞0.05），見表1、圖1。

表1 208 例LUAD 患者預后因素的單因素分析（%）Tab.1 Single factor analysis of prognostic factors in 208 patients with LUAD （%）

圖1 不同腫瘤大小、TNM 分期、淋巴結是否轉移、CEA 組生存曲線Fig.1 Survival curve of different tumor size,TNM stage,lymph node metastasis and CEA groups

2.2 多因素生存分析

隨訪208 例LUAD 患者，經過單因素分析，結果展示了腫瘤大小、TNM 分期、淋巴結是否轉移、CEA 為總體生存率的影響因素，但是并未控制混雜因素的干擾，故還需要進行多因素回歸分析，通過控制混雜因素的干擾確定總體生存率的獨立影響因素。經過多因素COX 回歸分析，結果顯示淋巴結轉移和CEA 為均為總體生存期的獨立危險因素，表示有淋巴結轉移組和CEA 陽性組生存時間更短。其余指標均不是，見表2。

表2 208 例LUAD 患者預后因素的單因素分析Tab.2 Single factor analysis of prognostic factors in 208 patients with LUAD

2.3 ROC 曲線

經過ROC 曲線分析，結果顯示CEA、CYFRA21-1 對于預測LUAD 具有一定的輔助預測價值（P＜0.001），對應的截斷值分別為3.33、1.95。而NSE 不具有預測價值（P=0.182）。見表3、圖2。

表3 各指標預測能力分析Tab.3 Analysis of prediction ability of each index

圖2 NSE、CEA、CYFRA21-1 輔助LUAD 診斷的ROC曲線Fig.2 ROC curve of NSE,CEA,CYFRA21-1 auxiliary LUAD diagnosis

3 討論

肺癌的發(fā)病率和死亡率居高不下，在腫瘤中是世界范圍內發(fā)病率和死亡率最高的，并逐年攀升，每年大概130 多萬人因肺癌死[4-5]亡，非小細胞性肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占其中80%，目前LUAD 上升至46.5%，是NSCLC 中最常見的組織學類型[6]。明確影響總體生存率的影響因素，尤其是總體生存期的獨立影響因素，在臨床醫(yī)生對LUAD 患者的預后評估中具有指導意義，而LUAD 的早期發(fā)現與診斷對降低患者死亡率，并改善其預后是至關重要的。

3.1 LUAD 與各病理特征及影響因素的關系

許多研究報告指出影響LUAD 預后的一大重要因素為腫瘤的大小[7-8]，本研究的生存分析結果展示了腫瘤大?。? cm 組的生存率明顯高出其余3組，與相關報道一致，越大的腫瘤越容易侵犯血道和淋巴道，并通過其轉移，從而造成預后較差，單因素分析結果表明LUAD 的腫瘤大小是LUAD 預后的影響因素，多因素COX回歸分析顯示腫瘤大小不再是預后的獨立影響因素（P=0.345）。一直以來TNM 分期被認為是影響肺癌預后的重要影響因素[9]，本研究單因素分析顯示TNM分期是影響生存率的重要因素，其中分期Ia 組生存率最高，納入多因素COX回歸分析TNM分期不再是預后的獨立影響因素（P=0.118）。近期有研究發(fā)現，LUAD患者的生存預后與是否發(fā)生淋巴結轉移以及淋巴結轉移的數目密切相關[10]，本研究發(fā)現LUAD 患者總體生存率，有淋巴結轉移組明顯較低而無淋巴結轉移組較高，多因素COX回歸分析結果顯示淋巴結轉移總體生存期的獨立影響因素，P=0.024，這與最近相關報告[11-12]一致。本研究還發(fā)現CEA 陽性的LUAD 患者總體生存率與CEA 陰性的相比明顯降低，且多因素COX回歸分析顯示CEA 為總體生存期的獨立影響因素，P=0.002，與He[13]等研究報告一致。

3.2 CEA、CYFRA21-1、NSE 對LUAD 的診斷效能

許多上皮腫瘤在血液中表達可檢測到的抗原，通常被稱為血清腫瘤標志物，理想的腫瘤標志物特異性高，敏感性好，能反映治療效果，能為早期發(fā)現腫瘤提供線索[14]。CEA 作為一種廣譜的血清腫瘤標記物，以往它被認為是直腸癌和結腸癌早期診斷的特異性抗原，后來逐漸在乳腺癌、卵巢癌、肺癌、以及泌尿系腫瘤等腫瘤中檢測到。本研究經過ROC 曲線分析，結果顯示CEA 對于預測LUAD 具有較高的預測價值（P＜0.001），對應的截斷值為3.33，與相關文獻報道相當[15]。CYFRA21-1 可在細胞溶解和腫瘤轉移過程中釋放并溶于血清中，從而在肺腫瘤患者的血清中可檢測到，血清高水平CYFRA21-1 的NSCLC 患者（包括早期和晚期患者）預后較差[16]，本研究ROC 曲線分析顯示CYFRA21-1 對于預測LUAD 具有較高的預測價值（P＜0.001），對應的截斷值為1.95。而NSE 不具有預測價值（P=0.182）。NSE 是一種在神經內分泌細胞及同工酶中廣泛存在的蛋白質標記物，在神經內分泌腫瘤、胃泌素瘤、以及諸如神經母細胞瘤等神經源性惡性腫瘤中明顯升高，在小細胞肺癌中，NSE 對其診斷的敏感度及特異度較高[17]，但有關NSE 對LUAD 診斷價值的報道較為缺乏，本研究ROC 曲線分析顯示NSE 不具有預測價值（P=0.182）。

總之，淋巴結轉移和CEA 是LUAD 患者預后的重要影響因素，是臨床醫(yī)生對LUAD 患者預后評價的重要指標。CEA、CYFRA21-1 對于LUAD具有較高預測價值，在LUAD 的早期診斷和LUAD高危人群的篩查中有重要的價值。