唾液酸水平對癌癥診斷與治療的作用及其檢測方法

楊 陽，朱美旗，高文運

(1.西安醫(yī)學院藥學院 藥物研究所，陜西 西安710021; 2.西北大學生命科學學院 國家微檢測系統(tǒng)工程技術(shù)研究中心，陜西 西安 710069)

癌癥是一種多基因疾病，它是由突變和表觀遺傳改變以及復雜的信號網(wǎng)絡激活引起的[1]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織/國際癌癥中心團隊的最新全球癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)，預計癌癥將成為 21 世紀各國的首位死因[2]。

唾液酸(sialic acid,SA)是以9個碳為母鏈的α-酮酸[3]，由Blix等從頜下腺粘蛋白中分離出來，是一種天然的碳水化合物。目前，SA衍生物的類型已超過50種，主要包括3種基本形式：N-乙酰神經(jīng)氨酸(Neu5Ac)、N-羥基神經(jīng)氨酸(Neu5Gc)和3-脫氧-D-甘油-D-半乳壬酮糖(KDN)[4](圖1)。與正常組織相比，腫瘤組織中經(jīng)常可以觀察到高唾液酸化的腫瘤細胞，血清中的總唾液酸(TSA)或糖脂結(jié)合唾液酸(LSP)的水平在多種癌癥中顯著升高。唾液酸化有助于腫瘤細胞增殖、轉(zhuǎn)移以及逃避免疫系統(tǒng)的識別，SA有望成為癌癥的生物標志物[5]。作者綜述了癌癥患者體內(nèi)SA水平變化的可能機制，SA水平在癌癥診斷、分期、治療中的作用及其檢測方法。

圖1 Neu5Ac、Neu5Gc、KDN的結(jié)構(gòu)式Fig.1 Structural formulas of Neu5Ac,Neu5Gc,and KDN

1 癌癥患者體內(nèi)唾液酸水平變化的可能機制

腫瘤細胞為了“自?！?，會在細胞表面異常表達SA，形成SA層，掩蔽受體的抗原位點[6]，借此來逃避免疫系統(tǒng)的識別[7]。異常的唾液酸化在癌變、腫瘤細胞的粘附、轉(zhuǎn)移、侵襲及血管新生中扮演著重要的角色，了解SA水平變化的機制可為癌癥的治療提供參考。SA水平變化的可能機制如下：

第一，細胞的糖基化修飾普遍存在[8]，產(chǎn)生修飾的主要原因是新合成的蛋白質(zhì)功能激活離不開蛋白質(zhì)的共翻譯和翻譯后修飾[9]。但是腫瘤細胞表面過度糖基化，再在糖鏈末端修飾SA可以提高腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移效率[10]。異常糖基化主要是因為患者體內(nèi)腫瘤細胞中高爾基體的糖基轉(zhuǎn)移酶(GT)表達水平發(fā)生改變，這種變化可增加細胞膜上蛋白或脂質(zhì)的O-連接和N-連接多糖，增加多糖的分支，為末端唾液酸化提供了更多的結(jié)合位點，與唾液酸轉(zhuǎn)移酶(ST)產(chǎn)生協(xié)同作用[11]。

第二， ST的過度表達或活性改變，可以將更多SA添加到多糖的末端，通過O-連接或N-連接到糖鏈上，ST的活性決定了唾液酸化的水平及類型[9]。例如，在結(jié)腸癌患者、肝癌患者體內(nèi)，α-2,6-唾液酸轉(zhuǎn)移酶(ST6Gal-Ⅰ)高度表達，提高了α-2,6-唾液酸水平，促進腫瘤細胞的生長和侵襲[12-13]。

第三，唾液酸酶的活性改變可能導致癌癥患者體內(nèi)SA水平升高。唾液酸酶有4種類型：NEU1、NEU2、NEU3和NEU4。在惡性腫瘤中，NEU1、NEU2和NEU4的表達減少，導致腫瘤細胞中唾液酸化多糖增加[13];但是 NEU3在結(jié)腸癌、腎癌、卵巢癌和前列腺癌等癌癥中表達增加,通過誘導白介素-6(IL-6)表達和增加表皮生長因子受體(EGFR)的磷酸化，抑制細胞凋亡和促進細胞轉(zhuǎn)移[9,14]。

此外，Büll等[15]認為，底物的可用性增加或參與SA生物合成的基因過度表達也是SA水平變化的機制之一。例如，以整合素受體(Integrin)、死亡受體(Fas)、EGFR、腫瘤壞死因子受體-1(TNFR-1)作為底物進行唾液酸化，介導腫瘤細胞的無限增殖、分化[12]。

2 唾液酸作為潛在的生物標志物對癌癥診斷及分期的作用

目前，臨床常見的癌癥生物標志物是生物分子，如DNA、RNA、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、代謝物[1]等。然而，這些用于癌癥診斷的生物標志物大多存在靈敏度低或特異性差等缺點，甚至在早期不能有效診斷癌癥，導致大量癌癥患者因得不到及時治療而離世，有些生物標志物還會出現(xiàn)假陽性現(xiàn)象，使患者接受不必要的治療，對患者健康不利[1]。由于SA在腫瘤組織的特殊表達，可將SA作為潛在的生物標志物診斷癌癥，研究還發(fā)現(xiàn)，SA水平的高低可用于癌癥分期。

2.1 卵巢癌

Wu等[19]研究表明，Ⅲ期卵巢癌血清中TSA水平顯著低于良性疾病和健康對照者，可用于區(qū)分Ⅲ期卵巢癌和良性疾病。在早期(Ⅰ/Ⅱ期)卵巢癌中，TSA水平也降低。這些發(fā)現(xiàn)為早期檢測卵巢癌提供了新的思路，TSA可彌補CA-125在特異性和靈敏性方面的不足，可作為潛在的輔助生物標志物對其進行進一步的研究。

2.2 乳腺癌

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，是女性癌癥的第二大死因，每年導致全球超50萬人死亡。臨床用于乳腺癌篩查的首選技術(shù)是乳腺X-射線影像和超聲檢查，這兩種技術(shù)都有限制性。約有40%年齡超過40歲的女性因乳房氣腫組織密集以及年輕女性因乳房組織的致密導致早期的乳腺癌癥狀被掩蔽[21]，通常到了晚期才能被診斷出來。

目前，很多研究者將目光轉(zhuǎn)向SA水平變化在乳腺癌診斷中的應用。Hernández-Arteaga等[20]研究表明，乳腺癌患者的SA水平明顯高于健康對照者和良性疾病患者，可輔助傳統(tǒng)方法在早期診斷出乳腺癌。確定了區(qū)別良性腫瘤與乳腺癌的SA水平臨界值為12.5 mg·dL-1，該值對應的靈敏度和特異性分別為80.6%和93.1%，可作為診斷乳腺癌的一種有效手段。據(jù)報道[21]，乳腺癌患者與良性乳腺疾病患者相比，血清中不同形式的SA水平顯著升高。Wang等[22]測定了乳腺癌腫瘤組織和正常組織中的聚唾液酸(PSA)水平，腫瘤組織中PSA水平明顯高于正常組織，且隨著癌癥進程的加快而升高，對癌癥分期有重要的指導意義。

2.3 前列腺癌

前列腺癌是一種起源于男性生殖系統(tǒng)的惡性腫瘤，嚴重危害男性健康，死亡率位居前列。臨床上廣泛應用的診斷標志物是前列腺特異性抗原[23]，但是該方法存在檢測成本高、靈敏度和特異性低、產(chǎn)生假陽性現(xiàn)象等問題，有部分患者到了晚期才被診斷出來，不利于治療。

Zhang等[24]對良性前列腺增生患者、前列腺癌患者和前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者血清中的SA水平進行了測定。結(jié)果顯示，前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的SA水平最高，其次是前列腺癌患者和良性前列腺增生患者(圖2)，當SA水平>52.35 mg·dL-1時，患有前列腺癌的幾率很大，可輔助前列腺特異性抗原檢測結(jié)果進行診斷；SA水平>59 mg·dL-1時，可作為骨轉(zhuǎn)移的一個指標，彌補了前列腺特異性抗原檢測的不足。據(jù)報道[25]，在高危前列腺癌患者中，前列腺特異性抗原上的SA水平明顯高于中低?；颊?，該方法的靈敏度和特異性分別為85.7%和95.3%，為癌癥分期治療提供了重要指標，可作為診斷的輔助手段。

圖2 不同前列腺疾病患者血清中的SA水平Fig.2 SA levels in serum of patients with different prostate diseases

2.4 口腔癌

口腔癌目前在印度男性癌癥中最常見且死亡率很高，這主要歸因于印度煙草的廣泛使用。據(jù)統(tǒng)計，91%的口腔癌與煙草的使用有直接關系[26]。將血清或唾液中的SA水平作為診斷和分期標志，為研發(fā)快速、有效診斷口腔癌患者的生物標志物提供了參考。據(jù)報道，在口腔癌變前會出現(xiàn)口腔白斑或粘膜下纖維化[27]，在口腔癌患者中血清的TSA水平升高，且隨著不典型增生程度的加重而升高，此發(fā)現(xiàn)有助于在早期對口腔癌進行預防，從而降低發(fā)病率和死亡率[28]。Hemant等分別對健康對照者、口腔白斑患者、口腔粘膜下纖維化患者及口腔癌患者血清中的TSA和LSP水平進行了測定。結(jié)果顯示，健康對照者、口腔白斑/粘膜下纖維化患者、口腔癌患者血清中的TSA水平呈遞增趨勢(圖3)，這對于口腔癌的早期診斷有重要意義。

圖3 健康對照者與口腔疾病患者血清中的TSA和LSP水平Fig.3 TSA and LSP levels in serum of healthy control and patients with oral diseases

Joshi等[29]對惡性腫瘤的不同時期中的TSA水平進行了測定。結(jié)果顯示，血清中TSA水平隨腫瘤進程而明顯升高，為癌癥分期和采取相應的治療手段提供了參考。

2.5 其它癌癥

SA水平的改變在其它癌癥的診斷中也有顯著作用。胃癌患者的SA水平低于健康者，但是在癌癥分期中無明顯作用，還有待進一步研究[30]；喉癌患者的SA水平隨著喉癌惡性程度增加呈不規(guī)則升高，即SA水平在Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期中逐漸升高[31]。因此，在未來的癌癥診斷和分期中可將SA水平作為輔助指標，提高檢測特異性。在腎癌的研究中發(fā)現(xiàn)，腎癌組織中的SA水平高于正常腎組織[32]，可對其進一步研究，將SA水平發(fā)展為腎癌診斷的有效指標。

3 唾液酸在癌癥治療中的作用

隨著研究的進一步發(fā)展，越來越多的研究人員發(fā)現(xiàn)，作用于ST或者唾液酸酶的藥物可以減少腫瘤細胞的唾液酸化，抑制腫瘤生長，同時促進CD8+T細胞清除腫瘤細胞和激活樹突細胞的抗腫瘤作用[8]。將SA作為藥物載體靶向體內(nèi)與SA有高度親和力的受體以及研發(fā)與SA有親和力的藥物制劑都可以提高藥物對腫瘤細胞的殺傷力。

3.1 抑制唾液酸轉(zhuǎn)移酶發(fā)揮治療作用

ST異常升高是腫瘤細胞產(chǎn)生耐藥性的原因之一，其實質(zhì)是ST導致細胞表面唾液酸化增強。順鉑對卵巢癌細胞的抑制作用減弱歸因于ST6Gal-Ⅰ的表達增強，若強制將ST6Gal-Ⅰ基因敲除，順鉑誘導癌細胞凋亡的作用增強[33]；ST6Gal-Ⅰ使EGFR的唾液酸化，導致靶向EGFR的藥物吉非替尼抗腫瘤作用被削弱[34]。

Huang等[35]發(fā)現(xiàn)，人參皂苷可抑制ST6Gal-Ⅰ和α-2,3-唾液酸轉(zhuǎn)移酶(ST3Gal-Ⅰ)，阻滯SA與多糖進行α-2,6和α-2,3連接，從而降低SA水平；大豆皂苷Ⅰ和石膽酸類似物AL10 可以抑制ST3Gal-Ⅰ的活性，能有效減少細胞表面的α-2,3-唾液酸化[9]；ST抑制劑Lith-O-Asp在白血病、膀胱癌、胃癌、結(jié)腸癌、乳腺癌和卵巢癌中都可以抑制過度表達的ST，降低其活性，還能抑制整合素唾液酸化和FAK/paxillin信號通路，降低細胞的遷移能力[36]；含氟唾液酸類似物P-3Fax-Neu5Ac 和Ac53FaxNeu5Ac在結(jié)構(gòu)上與Neu5Ac相似，可作為底物與ST結(jié)合，且有高度特異性，阻止天然SA與多糖結(jié)合，分別抑制黑色素瘤和神經(jīng)母細胞瘤的生長[37-38]。選擇性抑制ST的藥物在治療耐藥腫瘤方面有著重要作用，對其進行更深入的研究可提高癌癥的治愈率。

3.2 作用于唾液酸酶發(fā)揮治療作用

早在1978年，有研究[39]證明，靶向唾液酸酶的藥物在臨床上可用于治療惡性腫瘤。磷酸奧司他韋(達菲)和扎那米韋以Neu1為靶點治療對順鉑和吉西他濱有耐藥性的胰腺癌，是一種治療獲得性耐藥胰腺癌的有效藥物[40]。研究[41]證明，Neu3在腎癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、前列腺癌和慢性骨髓白血病中明顯上調(diào)，有發(fā)展成抗轉(zhuǎn)移藥物靶點的潛力。Neu3 siRNA在體外可抑制前列腺癌細胞中Neu3的表達，削弱腫瘤細胞的侵襲和遷移能力[42]。含炔基的炔鉸鏈3-氟唾液酰氟(DFSA)是唾液酸酶的不可逆抑制劑[43]，其有發(fā)展為抗癌藥物的潛力，還需要進一步的研究。

3.3 唾液酸作為配體靶向體內(nèi)受體

3.3.1 以唾液酸結(jié)合凝集素-1(Siglec-1)作為內(nèi)源性受體

研究發(fā)現(xiàn)，SA-硬脂酸偶聯(lián)物修飾納米復合材料包裹的伊布魯替尼(SA/IBR/EPG)以及用SA-聚乙烯亞胺-膽固醇(SA-PEI-CH)修飾的阿霉素脂質(zhì)體(DOX-SPCL)的SA與T腫瘤相關巨噬細胞(TAMs)上高度表達的Siglec-1特異性結(jié)合，阻斷TAMs更新，從而有效消除了TAMs誘導產(chǎn)生的免疫抑制和血管生成，增強Th1介導的免疫應答，從而抑制腫瘤進程[44-45]。維生素K2(VK2)對肝癌、肺癌、結(jié)直腸癌等多種腫瘤細胞株有抑制作用，將SA-膽固醇錨定在VK2納米乳表面，可顯著提高抗腫瘤活性。這歸因于Siglec-1在腫瘤細胞中的表達，使VK2在腫瘤細胞內(nèi)積聚，更加高效地促進腫瘤細胞周期阻滯和凋亡[46]。

3.3.2 以選擇素作為內(nèi)源性受體

選擇素在腫瘤細胞和腫瘤血管內(nèi)皮細胞的表面高度表達，因此，當藥物載體循環(huán)到腫瘤部位時，腫瘤細胞可以通過配體-受體識別直接攝取藥物，提高腫瘤細胞內(nèi)藥物的含量。對阿霉素-SA-右旋糖酐-十八酸膠束(SA-Dex-OA/DOX)的研究表明，SA膠束比未修飾SA的膠束更易進入細胞內(nèi)。這是因為，SA與腫瘤細胞表面過度表達的E-選擇素結(jié)合，提高了細胞主動轉(zhuǎn)運的能力，表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性[47]。聚唾液酸-p-十八胺(PSA-p-ODA)修飾脂質(zhì)體皮質(zhì)酮(PIX-PSL)與硼替佐米-唾液酸前藥都可特異性地靶向中性粒細胞(PBNs)表面存在過度表達的L-選擇素，進而提高對腫瘤細胞的靶向性，降低非靶細胞的非特異性毒性[48-49]。以選擇素為SA的靶點，為腫瘤靶向治療提供了一條研究途徑。

3.3.3 以成纖維細胞生長因子2(FGF2)為受體

PSA可與FGF2特異性結(jié)合，并通過FGF2、成纖維細胞生長因子受體(FGFR)和硫酸乙酰肝素(HS)三元復合物，直接與腫瘤細胞表面的腫瘤生物活性分子結(jié)合，抑制腫瘤細胞生長。PSA修飾的載體可以通過FGF2靶向腫瘤，提高抗腫瘤活性。以兩親性聚唾液酸膽固醇衍生物(PSA-CSCH)和F 127為載體的阿霉素復合膠束(DOX-PF-M)以及PSA-聚乙二醇(PEG)偶聯(lián)物修飾的表阿霉素(EPI)脂質(zhì)體的體外實驗結(jié)果顯示，藥物在腫瘤部位的攝取量顯著增加，對腫瘤細胞的殺傷能力增強[50-51]。PSA作為SA的衍生物，具有無毒、生物可降解性和分解代謝產(chǎn)物等優(yōu)點，在藥物載體表面修飾PSA在提高抗腫瘤活性方面有廣闊的應用前景。

3.4 唾液酸作為體內(nèi)靶點

SA和含糖復合物的SA是癌癥治療的有效靶點[52]。SA在腫瘤細胞表面大量存在，其表達高于正常細胞，若將其作為靶點，可提高藥物的選擇性，減少全身副作用。

研究表明，苯硼酸(PBA)及其衍生物可以選擇性識別腫瘤細胞膜上的SA，SA的外環(huán)多元醇基(在腫瘤細胞中表達)與PBA的硼酸基團之間形成可逆的環(huán)硼酸酯[53]，在化合物中引入PBA或PBA衍生物如4-羧基苯硼酸(CPBA)、3-羧基苯基硼酸，都可以提高非選擇性藥物的靶向性，降低非腫瘤組織的毒性作用[54-56]，達到靶向治療的效果。例如，用PBA修飾的大豆蛋白納米粒[57]、PBA-奧沙利鉑納米膠束[58]，可使納米粒主動靶向過度表達SA的腫瘤細胞，同時還能改善腫瘤微環(huán)境，有效減慢了腫瘤細胞的生長和轉(zhuǎn)移速度，同時也改善了藥物被腫瘤細胞識別和攝取的能力。

Ono等[59]發(fā)現(xiàn)，選擇性地將海藻酸鹽分子通過離子交聯(lián)與SA共價結(jié)合形成薄層水凝膠，阻止SA與受體結(jié)合，在體外可導致腫瘤細胞死亡，在體內(nèi)僅抑制腫瘤細胞生長。這一技術(shù)不同于以往的抗腫瘤作用，為抗腫瘤藥物研發(fā)提供了新的思路。

3.5 其它治療作用

研究發(fā)現(xiàn)，在耐藥細胞表面往往表達更多的SA，使細胞膜帶更多的負電荷。Liu等[61]基于這一現(xiàn)象，選擇帶正電荷的聚苯胺納米梭子(VCR-PEG-CuPani NSs)作為腫瘤治療的納米材料，帶負電荷的耐藥細胞與帶正電荷的納米材料之間產(chǎn)生強大的靜電吸引力，有利于納米材料滯留于腫瘤組織中。這一發(fā)現(xiàn)有助于耐藥腫瘤的治療，并且腫瘤細胞的表面負電位通常會隨著惡性程度的增加而增大，表明該策略可能對于惡性程度較高的腫瘤有更好的治療效果。

4 血清和血漿中唾液酸水平的檢測方法

SA水平的檢測方法很多，早期的硫代巴比妥酸法、薄層色譜法逐漸被更加便捷的高效液相色譜法、質(zhì)譜法取代。在檢測過程中，為了避免SA解離，通常在測定前對其進行衍生化，形成甲基化、酯化產(chǎn)物，提高穩(wěn)定性，更有利于用色譜法或質(zhì)譜法進行檢測[62]。伍曉燕等[63]已對SA的檢測方法進行了綜述，接下來主要討論可用于癌癥患者體內(nèi)SA水平的檢測方法。

4.1 分散固相萃取與色譜法或質(zhì)譜法聯(lián)用

血清成分復雜，SA水平極低，對其進行提取和檢測都十分困難。選擇合適的分散固相萃取(DSPE)的吸附劑對血清樣品進行前處理，再采用色譜法或質(zhì)譜法測定血清中SA水平可提高檢測靈敏度。利用PBA及其衍生物與SA之間的作用研發(fā)新型吸附劑是研究熱點。

田華君等[64]在介孔二氧化硅KCC-1上修飾3-丙烯酰胺基苯硼酸(AAPBA)制備材料AAPBA@KCC-1作為分散固相萃取的吸附劑，用于提取和富集血清中的SA，解吸后采用傅立葉變換離子回旋共振質(zhì)譜法(FT-MS)測定血清中SA水平。該方法測定速度快、結(jié)果準確，適用于生物樣品中SA水平的測定。

Huang等[65]以3-氨基苯硼酸(APBA)、甲基丙烯酸縮水甘油酯(GMA)及Fe3O4為原料，制備了硼酸親和磁性空心分子印跡聚合物(B-MhMIP)，并以B-MhMIP為吸附劑，在pH=4的條件下吸附SA，在堿性條件下解吸，采用高效液相色譜法進行測定。在最佳條件下，SA的檢出限為0.025 μg·mL-1，回收率為70.9%～106.2%。表明B-MhMIP能選擇性高效富集復雜基質(zhì)中的痕量SA，其推廣使用將為SA水平的檢測帶來便利。

Qu等[66]將2-氨基對苯二甲酸連接在鋯基金屬有機骨架上制備了分散固相萃取的吸附劑UiO-66-NH2，用于提取血漿中的SA，用5%的醋酸水溶液進行超聲解吸，采用高效液相色譜-熒光檢測相結(jié)合的方法進行測定。該方法對生物樣品中SA水平的測定具有較高的靈敏度和回收率，檢出限低，Neu5Gc和Neu5Ac的檢出限分別為0.16 pmol· L-1和0.11 pmol·L-1，對于分析痕量SA有廣泛的應用前景。

4.2 表面增強拉曼光譜法

表面增強拉曼光譜(SERS)技術(shù)是一種基于拉曼光譜發(fā)展的可獲得物質(zhì)的分子信息以及具有超高檢測靈敏度的光譜技術(shù)[67]。SERS用于宮頸癌細胞[18]、乳腺癌細胞[68]、肝癌細胞[5]中SA水平的檢測，可鑒別良性疾病和癌癥。為了實現(xiàn)SA的特異性檢測，通常需要用SA配體PBA衍生物進行修飾，增強拉曼信號，實現(xiàn)對SA水平的檢測。

Teng等[69]將金納米顆粒(Au NPs)、氧化銦錫玻璃(ITO)、4-巰基苯硼酸(4-MPBA)組裝在一起，得到ITO/Au/4-MPBA反應板，能與SA形成可逆的酯化產(chǎn)物。將ITO/Au/4-MPBA加入到肺癌患者血清中，得到類似于“三明治”的夾層結(jié)構(gòu)——ITO/Au/4-MPBA/SA/4-MPBA/Au，采用拉曼光譜法進行檢測，可避免糖類物質(zhì)的干擾，與傳統(tǒng)方法相比，靈敏度和選擇性更高。

He等[70]用MPBA和4-巰基苯腈(MBN)修飾的銀納米顆粒(Ag NPs)，制成無背景SERS納米探針，可準確定量檢測細胞表面的SA水平，也可用于監(jiān)測SA在腫瘤細胞表面的動態(tài)表達過程。為篩選癌癥提供了一種準確的活細胞表面SA水平定量分析方法。

5 展望

癌癥現(xiàn)在仍然是人類生命健康面臨的一大威脅，但及早發(fā)現(xiàn)癌癥可以提高患者的生存率。大量研究表明，SA異常表達在腫瘤細胞中廣泛存在，在某些癌癥進程中SA水平在不同時期表現(xiàn)出明顯的差異，所以SA可作為潛在生物標志物用于分期診斷、監(jiān)測癌癥進程。

SA以及改變SA水平的酶類(如ST、唾液酸酶)在癌癥中扮演著重要的角色，在未來的研究中，可以將SA、ST以及唾液酸酶作為新藥研發(fā)的靶點。例如，以SA作為靶點，可以尋找PBA衍生物作為藥物載體，提高藥物作用的靶向性，或者根據(jù)PBA與SA的結(jié)合形式研究新的藥物載體；以ST為靶點，可以研發(fā)ST的底物類似物，與SA競爭性結(jié)合ST，減少細胞的唾液酸化，從而達到抑制腫瘤細胞增殖和轉(zhuǎn)移的目的；以唾液酸酶水解多糖上的SA為思路，研發(fā)NEU1、NEU2、NEU4類似物與唾液酸酶協(xié)同水解SA，使腫瘤細胞被免疫系統(tǒng)識別和殺傷，達到治療作用，也可以研發(fā)NEU3抑制劑，促進腫瘤細胞凋亡。以減少腫瘤細胞表面SA水平為目的研究藥物，可以達到治療癌癥、減少對正常組織的毒副作用的目的。

血清中的成分復雜，SA水平極低，若沒有高效、簡便的檢測方法，SA難以作為生物標志物在臨床中應用。研究表明，尋找合適的分散固相萃取的吸附劑吸附血清中的SA，再聯(lián)用其它分析方法如高效液相色譜法、質(zhì)譜法進行測定，可以提高分析準確度，或者將萃取得到的SA進行衍生化后，采用氣相色譜法進行測定，都可以作為未來的研究方向。SERS法簡便、準確，選擇合適的納米材料，以SERS納米探針為研發(fā)方向，可達到動態(tài)監(jiān)測癌癥進程中SA水平變化的目的。

總之，SA水平的變化在各種癌癥中都很突出，SA有發(fā)展為生物標志物治療診斷和監(jiān)測癌癥的潛在應用價值，對有效提高癌癥患者的生存率具有重要意義。