藥物去勢(shì)聯(lián)合放療對(duì)前列腺癌患者的效果評(píng)估

王興，姜真，戎文文

（禹城市人民醫(yī)院 放療科，山東 德州 251200）

前列腺癌發(fā)病率排70 歲以上中國(guó)男性泌尿生殖系腫瘤的第1 位[1-2]。在歐美男性腫瘤病死率中，前列腺癌僅次于肺癌和結(jié)直腸癌[3-4]。前列腺癌早期癥狀不典型，多數(shù)患者確診時(shí)已失去手術(shù)機(jī)會(huì)，根治性放療被認(rèn)為是治療局限期前列腺癌的標(biāo)準(zhǔn)方法，目前以其為基礎(chǔ)的綜合治療在降低前列腺癌復(fù)發(fā)率，提高患者生存質(zhì)量等方面發(fā)揮著重要作用[5-6]。本文針對(duì)高齡中晚期前列腺癌患者在放療前提下應(yīng)用藥物去勢(shì)治療進(jìn)行討論，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月—2016年1月禹城市人民醫(yī)院收治且年齡＞70歲的前列腺癌患者89例。年齡72～93歲， 平均（73.3±8.6）歲。隨機(jī)分為：藥物去勢(shì)聯(lián)合根治性放療治療組（觀察組44例）和單純根治性放療治療組（對(duì)照組45例）。通過(guò)前列腺彩超、穿刺活檢，病理診斷為前列腺腺癌，前列腺癌病理分級(jí)使用中國(guó)泌尿外科診療指南推薦的Gleason 評(píng)分系統(tǒng)[7]，本研究中所有病例Gleason 評(píng)分＞7 分。所有患者自愿參加本研究，患者及家屬知情并簽署同意書(shū)。本研究已獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)書(shū)編號(hào)：2018056）。兩組患者年齡、卡諾夫斯凱計(jì)分（KPS）等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者明確診斷前列腺腺癌，符合《中國(guó)常見(jiàn)惡性腫瘤診治規(guī)范》診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；②年齡＞ 70 歲，不符合手術(shù)條件或不愿行手術(shù)治療者；③無(wú) 骨髓及血液系統(tǒng)疾病患者；④KPS＞70 分，預(yù)計(jì)存活期＞ 12 個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者，包括骨轉(zhuǎn)移及肺轉(zhuǎn)移等；②合并其他惡性腫瘤或血液功能障礙者；③配合度較差，精神異常不能順利配合治療者。

1.3 儀器與試劑

全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（德國(guó)羅氏公司），貝克曼LH750 全自動(dòng)血液分析儀（美國(guó)貝克曼公司），酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）試劑盒由上海生工生物工程股份有限公司提供。

1.4 治療方案

兩組患者采用圖像引導(dǎo)的放射治療（image guide radiation therapy, IGRT），體模固定后做CT 掃描模擬，在CT 模擬機(jī)下確定患者的位置，射野中心，皮膚參考點(diǎn)標(biāo)記、照射，照射范圍包括全盆腔，前列腺局部、盆腔淋巴結(jié)及腫瘤轉(zhuǎn)移部位，具體方法參考文獻(xiàn)[8-9]。 中位放療總劑量為74 Gy，每天照射四野。全盆腔：2 Gy/次，5 次/周，共25 次，5 周完成。然后，縮野至前列腺局部補(bǔ)量24 Gy，每日計(jì)劃靶區(qū)（planning target volume, PTV）劑量1.8 ～2.0 Gy/次，5 次/周，2 ～3 周 完成。當(dāng)治療過(guò)程中出現(xiàn)與放療相關(guān)的≥Ⅲ度不良反應(yīng)時(shí)，可暫停治療。治療過(guò)程中，針對(duì)患者出現(xiàn)的癥狀予以止吐、胃黏膜保護(hù)劑或重組粒細(xì)胞集落刺激因子等藥物，放療結(jié)束后，定期復(fù)檢。

藥物去勢(shì)治療方案：醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑（商品名：諾雷得，英國(guó)阿斯利康制藥有限公司，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20040447），在腹前壁皮下注射，3.6 mg/次，每28 天1 次，必要時(shí)可使用局部麻醉，對(duì)肝、腎功能不全者及老年患者不需調(diào)整劑量。開(kāi)始治療應(yīng)同時(shí)應(yīng)用抗雄激素藥物：比卡魯胺片（商品名：康士得，英國(guó)阿斯利康制藥有限公司），50 mg/片，28片/盒，餐后半小時(shí)口服150 mg，1 次/d，療程為2 ～4周，定期復(fù)查血常規(guī)、肝功能，當(dāng)治療過(guò)程中出現(xiàn)肝功能異常（轉(zhuǎn)氨酶升高，膽汁淤積和黃疸）可終止治療。治療期間定期復(fù)查前列腺特異性抗原（prostate specific antigen, PSA），當(dāng)下降至＜0.2 ng/ml 并且持續(xù)3 ～6 個(gè)月可停藥，停藥后前半年，每月檢測(cè)1 次血清總前列腺特異抗原（TPSA）、游離前列腺特異抗原（FPSA），半年后每2 個(gè)月檢測(cè)1 次，2年后每月檢測(cè)1 次，如果出現(xiàn)PSA 值超過(guò)正常范圍或影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)局部病灶加重，出現(xiàn)新的轉(zhuǎn)移灶或原轉(zhuǎn)移灶較前加重時(shí)恢復(fù)用藥[10]。

1.5 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

前列腺癌病理分級(jí)使用中國(guó)泌尿外科診療指南推薦的Gleason 評(píng)分系統(tǒng)。G1：分化良好（輕度異性，Gleason 2 ～4），G2：分化中等（中度異性，Gleason 5 ～ 6），G3 ～4：分化差或未分化（重度異性，Gleason 7 ～10）[11]。正常男性血清睪酮：14.0 ～25.4nmol/L，去勢(shì)治療后血清睪酮維持在治療前水平的5%～10%。腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)：采用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫分析技術(shù)檢測(cè)，標(biāo)準(zhǔn)參考范圍TPSA：0 ～4ng/ml 及FPSA：0 ～0.934ng/ml。前列腺癌生化復(fù)發(fā)特指發(fā)生在前列腺癌根治術(shù)后或放射治療后腫瘤繼續(xù)進(jìn)展并發(fā)生臨床復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的前兆，PSA 的監(jiān)測(cè)是生化復(fù)發(fā)的重要指標(biāo)[12]。按照RECIST 1.0 標(biāo)準(zhǔn)確定疾病是否進(jìn)展，統(tǒng)計(jì)中位生存期以疾病進(jìn)展（PD）、疾病穩(wěn)定（SD）、部分緩解（PR）、完全緩解（CR）評(píng)定療效[13]。

1.6 隨訪

研究人員通過(guò)詳細(xì)查閱病歷，并電話隨訪患者及患者家屬，獲得患者臨床資料及病理特征，隨訪截止日期為2017年12月31 日。所有患者定期復(fù)查CT及腫瘤標(biāo)志物，根據(jù)RECIST 標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者進(jìn)行療效評(píng)價(jià)?？偵鏁r(shí)間（overall survival, OS）為從開(kāi)始治療到發(fā)生死亡事件或者隨訪截止日期。疾病無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（progression-free survival, PFS）為從本次治療開(kāi)始到發(fā)生復(fù)發(fā)或腫瘤轉(zhuǎn)移。通過(guò)電話或住院隨訪對(duì)所有89例患者進(jìn)行隨診，中位隨訪時(shí)間是28.6 個(gè)月（12.0 ～48.0 個(gè)月）。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)；Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，比較用Log rank χ2檢驗(yàn)，影響因素分析用單因素和多因素Cox 風(fēng)險(xiǎn)比例模型，P＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料

兩組患者的年齡、Gleason評(píng)分、TPSA、FPSA比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組的臨床療效

兩組隨訪結(jié)束時(shí)，有19例（21.3%）患者出現(xiàn)死亡事件。70例患者隨訪到PFS，觀察組客觀緩解率、疾病控制率與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。見(jiàn)表2。

采集89例患者中位疾病無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（mPFS）和OS。觀察組mPFS 是（36.5±3.7）個(gè)月，對(duì)照組mPFS 為（19.8±2.4）個(gè)月，組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.326，P=0.001）。采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線（見(jiàn)圖1）。觀察組OS 為（39.8±3.8）個(gè)月，對(duì)照組OS 為（25.4±2.7）個(gè)月，組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=4.569，P=0.017）。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線（見(jiàn)圖2）。

利用Cox 回歸模型對(duì)入組患者的PFS、OS 進(jìn)行單因素及多因素分析。前列腺癌患者KPS 70 ～80 分、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性患者、Gleason 評(píng)分G8 ～10 及單純放療是PFS 的影響因素（見(jiàn)表3、4）。KPS 評(píng)分＜90 分、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性患者、Gleason 評(píng)分G8 ～10 是前列腺癌患者OS 的影響因素（見(jiàn)表5、6）。

2.3 不良反應(yīng)

乳腺增生發(fā)生率為47.6%（20/42），僅1例出現(xiàn)較明顯的乳房脹痛、女性化表現(xiàn)。脂代謝異常率以甘油三酯升高較明顯為40.5%（17/42）。而根治性放療后，尿失禁率為7.1%（5/70），白細(xì)胞減少發(fā)生率為30.0%（21/70），且均為1 ～2 度。

表1 兩組患者治療前的一般情況比較 （±s）

表1 兩組患者治療前的一般情況比較 （±s）

組別 n 年齡/歲 Gleason 評(píng)分 TPSA/（ng/ml） FPSA/（ng/ml）觀察組 44 73.45±5.77 6.934±0.865 315.62±125.37 163.62±84.51對(duì)照組 45 73.89±4.98 7.04±0.84 285.62±104.88 147.62±82.96 t 值 36.861 13.893 67.114 44.122 P 值 0.792 0.111 0.883 0.242

表2 兩組臨床療效評(píng)估 例（%）

圖1 藥物去勢(shì)治療聯(lián)合根治性放療對(duì)PFS 的影響

圖2 藥物去勢(shì)聯(lián)合根治性放療對(duì)OS 的影響

表3 前列腺癌患者PFS 單因素Cox 回歸分析參數(shù)

表4 前列腺癌患者PFS 多因素Cox 回歸分析參數(shù)

表5 前列腺癌患者OS 單因素Cox 回歸分析參數(shù)

表6 前列腺癌患者OS 多因素Cox 回歸分析參數(shù)

3 討論

前列腺癌是一種進(jìn)展相對(duì)緩慢的腫瘤，由于其早期癥狀不典型，多數(shù)患者確診時(shí)已進(jìn)展為中晚期。依據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布的2017年版《世界衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)》報(bào)告[14]，我國(guó)男性平均壽命為74.6 歲，而本研究入組患者平均年齡為（73.3±8.6）歲，因此對(duì)高齡前列腺癌患者如何選擇安全有效的治療手段是目前廣泛關(guān)注的焦點(diǎn)。張帆等[15]報(bào)道超高齡（＞80 歲）老人行腹腔鏡前列腺根治術(shù)（LRP）的10年隨診，認(rèn)為目前不宜對(duì)＞80 歲老年前列腺癌患者實(shí)行根治術(shù)。

有文獻(xiàn)納入32 465例前列腺癌患者，分別行根治性前列腺切除和根治性放射治療，結(jié)果表明行根治性放射治療的患者發(fā)生尿失禁、性功能障礙等并發(fā)癥發(fā)生率較低[16]。IGRT 可以將傳統(tǒng)三維適形放療（threedimensional conformal radiation therapy, 3D-CRT）時(shí)靶區(qū)外放間距從10 mm 縮小至5 mm，進(jìn)一步減小在腫瘤治療中放射線對(duì)直腸、膀胱等周圍正常組織的影響。目前國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，實(shí)行IGRT 與3D-CRT 根治性放療后，術(shù)后發(fā)生腸道反應(yīng)和髖骨骨折確診病例明減少，絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分別為13.4/100（人·年）VS 14.7/100（人·年）和0.8/100（人·年） VS 1.0/100（人·年）[17]。

既往研究表明，前列腺癌是一種雄激素依賴性惡性腫瘤，癌細(xì)胞在無(wú)雄激素刺激的情況下會(huì)發(fā)生凋亡，將雄激素水平降低至治療前的5%～10%能有效抑制前列腺癌的進(jìn)展。HUGGINS 等[18]發(fā)現(xiàn)手術(shù)去勢(shì)和雌激素能夠延緩轉(zhuǎn)移性前列腺癌的進(jìn)展，由此開(kāi)創(chuàng)了前列腺癌內(nèi)分泌治療的先河。目前常用的去勢(shì)治療包括睪丸切除術(shù)、黃體生成素釋放激素類似物（luteinizing hormone releasing hormone agonists, LHRH-a）及LHRH拮抗劑、抗雄激素藥物等[19]。臨床常用的LHRH-a藥物有戈舍瑞林、曲普瑞林和亮丙瑞林，需注意的是LHRH-a 具有“閃耀”現(xiàn)象，即在初次注射后血清睪酮會(huì)出現(xiàn)2倍升高，第2 ～3 天時(shí)最明顯，持續(xù)約20 d，使患者病情加劇，因此開(kāi)始治療當(dāng)日應(yīng)同時(shí)應(yīng)用抗雄激素藥物2 ～4 周，以對(duì)抗“閃耀”現(xiàn)象[20]。 MANDEL 對(duì)1 218例激素敏感性、非轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者行隨機(jī)雙盲平行對(duì)照試驗(yàn)，長(zhǎng)期生存分析的結(jié)果表明，與安慰劑組比較，每日口服1 次比卡魯胺（150 mg）可以降低局部進(jìn)展性前列腺癌患者的病死率，提高總生存率，平均延長(zhǎng)生存時(shí)間1.8年，然而在局限性前列腺癌患者中比卡魯胺組并未提高生存率[21]。

對(duì)70 歲以上年齡段老年男性，隨年齡增長(zhǎng)預(yù)期壽命下降，患者合并癥逐漸增多，圍手術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)增加，患者接受手術(shù)治療的臨床受益不明確。而就安全、有效性來(lái)言，隨訪結(jié)束時(shí)，在所有89例入組患者中，有70例患者隨訪到PFS，藥物去勢(shì)治療聯(lián)合放療治療患者PFS 及OS 長(zhǎng)于單純放療患者。藥物去勢(shì)治療聯(lián)合根治性放療后局限性前列腺癌患者的疾病客觀緩解率與疾病控制率高于單純根治性放療患者；本研究發(fā)現(xiàn)，患者KPS 70 ～80 分、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性、Gleason 評(píng)分G 8 ～10、單純放療治療的患者均是PFS、OS 的危險(xiǎn)因素。本研究中乳腺增生發(fā)生率為47.6%（20/42），僅1例出現(xiàn)較明顯的乳房脹痛、女性化表現(xiàn)。脂代謝異常率以甘油三酯升高較明顯。而根治性放療后，尿失禁率為7.1%（5/70）、白細(xì)胞減少發(fā)生率為30.0%（21/70），且均為1 ～2 度。

綜上所述，對(duì)高齡中晚期前列腺癌患者放療聯(lián)合藥物去勢(shì)療效較好，能有效延長(zhǎng)患者的PFS、OS，推薦臨床廣泛應(yīng)用。