角層下膿皰性皮病合并結(jié)締組織病二例

劉洋愛(ài) 董正邦 王 飛

東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院皮膚科，南京，210009

臨床資料患者1，女，53歲。因“全身反復(fù)水皰、膿皰1年余，加重1周”入院。1年前無(wú)明顯誘因胸背部、雙下肢出現(xiàn)紅斑，后在紅斑基礎(chǔ)上出現(xiàn)散在綠豆至黃豆大水皰，并逐漸變?yōu)槟摪?，伴輕度瘙癢，可自行好轉(zhuǎn)。此后多次反復(fù)發(fā)作，外用藥物效果不佳。1周前患者上述癥狀再次加重，皮疹以雙乳下及雙小腿為著。既往有“高血壓、2型糖尿病、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎”病史，長(zhǎng)期口服甲潑尼龍片8 mg/d+羥氯喹0.2 g/d控制類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病情。

體格檢查：心肺腹查體未見(jiàn)明顯異常，雙側(cè)手關(guān)節(jié)可見(jiàn)“紐扣花樣”畸形，伴活動(dòng)受限。皮膚科查體：胸背部可見(jiàn)點(diǎn)狀色素沉著及葉狀鱗屑，雙乳下、雙小腿可見(jiàn)粟粒至綠豆大膿皰，皰壁松弛，呈弦月?tīng)?，周?chē)屑t暈，尼氏征陰性，部分膿皰破裂愈合后遺留薄痂，口腔、外陰等黏膜未受累(圖1)。輔助檢查：CRP 8.04 mg/L，血尿糞常規(guī)、生化、血沉、凝血功能等未見(jiàn)明顯異常。皰液細(xì)菌培養(yǎng)陰性。皮損組織病理檢查示：角層下膿皰形成，皰內(nèi)中性粒細(xì)胞聚集，表皮稍萎縮，棘層上部細(xì)胞明顯水腫，可見(jiàn)中性粒細(xì)胞移入，真皮上部小血管周?chē)芗囊粤馨图?xì)胞和中性粒細(xì)胞為主的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)(圖2)。直接免疫熒光檢查：IgA(-)，IgG(-)，IgM(-)，C3(-)。結(jié)合臨床、組織病理及免疫病理結(jié)果，診斷為角層下膿皰性皮病。

圖1 1a：乳房下散在粟粒大膿皰，皰壁松弛呈弦月?tīng)睿車(chē)つw可見(jiàn)膿皰愈合后遺留薄痂；1b：雙小腿見(jiàn)密集分布粟粒至綠豆大膿皰，皰壁松弛，周?chē)t暈明顯

圖2 2a、2b：角層下膿皰形成，皰內(nèi)中性粒細(xì)胞聚集，表皮稍萎縮，棘層上部細(xì)胞明顯水腫，可見(jiàn)中性粒細(xì)胞移入，真皮上部小血管周?chē)芗囊粤馨图?xì)胞和中性粒細(xì)胞為主的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)(HE，×40；×100)

治療：予阿維A膠囊20 mg/d口服，8天后無(wú)新發(fā)水皰，原有皮損全部愈合，遺留點(diǎn)狀色素沉著及薄痂(圖3)。類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎給予甲潑尼龍片8 mg/d+羥氯喹0.2 g/d治療。

圖3 3a、3b：雙乳、雙小腿皮損全部愈合，遺留點(diǎn)狀色素沉著及薄痂

患者2，女，69歲。因“軀干、腋下及會(huì)陰部紅斑、膿皰伴瘙癢2個(gè)月余”入院。2個(gè)月前無(wú)明顯誘因腹部出現(xiàn)紅斑，隨后紅斑上出現(xiàn)散在粟粒大膿皰，伴瘙癢，未處理。后皮損逐漸累及胸背部、雙腋下及外陰，外院予“得寶松”肌注、“甲潑尼龍片4 mg/d”及“酮替芬”口服治療后紅斑顏色變淺，水皰數(shù)量減少。3天前患者背部、左髂部再次出現(xiàn)新發(fā)水皰。既往有“2型糖尿病、自身免疫性肝炎”病史。

體格檢查：各系統(tǒng)檢查未見(jiàn)明顯異常。皮膚科查體：軀干、雙腋下及外陰形狀不規(guī)則暗紅斑，融合成片，背部、左髂部紅斑基礎(chǔ)上可見(jiàn)散在粟粒大膿皰，尼氏征陰性，黏膜未累及(圖4)。

圖4 4a～4c:軀干、外陰見(jiàn)形狀不規(guī)則暗紅斑，融合成片，背部及左髂部紅斑上散在粟粒大膿皰

輔助檢查：ESR 63 mm/h，體液免疫特定蛋白檢測(cè)IgA 7.79 g/L，余檢查血常規(guī)、生化、電解質(zhì)等未見(jiàn)明顯異常。眼科檢查：BUT右眼3 s, 左眼3 s；淚液分泌試驗(yàn)：右眼5 mm/5 min,左眼1 mm/5 min。唾液腺ECT示：雙側(cè)腮腺及頜下腺攝取功能均減退。皰液細(xì)菌培養(yǎng)陰性，皮損組織病理檢查示：角層下可見(jiàn)一水皰，其內(nèi)大量中性粒細(xì)胞及少量棘刺松解細(xì)胞，真皮上部明顯水腫，可見(jiàn)大量淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞為主的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)(圖5)。直接免疫熒光檢查：IgA(-)，IgG(-)，IgM(-)，C3(-)。結(jié)合臨床、組織病理及免疫病理結(jié)果，診斷為角層下膿皰性皮病?；颊哂锌诟?、眼干病史多年，外院查抗SSA抗體、抗Ro52抗體陽(yáng)性，結(jié)合入院后眼科相關(guān)檢查及唾液腺ECT，符合干燥綜合癥診斷標(biāo)準(zhǔn)。

圖5 5a、5b：角層下可見(jiàn)一水皰，其內(nèi)大量中性粒細(xì)胞及少量棘刺松解細(xì)胞，真皮上部明顯水腫，可見(jiàn)大量淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞為主的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)(HE，×40；×100)

治療：入院后予甲潑尼龍片16 mg/d，米諾環(huán)素50 mg日2次，10天后皮損基本消退，甲潑尼龍片逐漸減量中，隨訪至今，未復(fù)發(fā)。

討論角層下膿皰性皮病(subcorneal pustular dermatosis，SPD)是一種罕見(jiàn)的慢性良性復(fù)發(fā)性皮膚病，好發(fā)于中年女性，皮損表現(xiàn)為正常皮膚或紅斑基礎(chǔ)上松弛的無(wú)菌性膿皰，主要累及軀干及褶皺部位，掌跖及頭面部較少受累，但未成年患者頭面部累及相對(duì)多見(jiàn)[1]。該病一般不侵犯黏膜，多不合并全身癥狀。目前病因不明，可能與感染、腫瘤、自身免疫紊亂等因素相關(guān)，具體發(fā)病機(jī)制可能涉及TNF-α、Th2。近年來(lái)，SPD被發(fā)現(xiàn)與TNF-α相關(guān)的其他疾病合并出現(xiàn)，如炎癥性腸病、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、壞疽性膿皮病和膿皰型銀屑病。大多數(shù)SPD患者也被報(bào)道血清中IgA升高，與IgA單克隆丙種球蛋白病、多發(fā)性骨髓瘤有關(guān)，因此在診斷和病程演變過(guò)程中應(yīng)注意排除[2]。另外，國(guó)外病理學(xué)家多數(shù)認(rèn)為SPD屬于一種與病原體感染有關(guān)的嗜中性皮病。Bohelay等[3]就曾報(bào)道過(guò)SPD與肺炎支原體感染有關(guān)，他們認(rèn)為肺炎支原體感染可能是SPD的觸發(fā)因素，常常因?yàn)闊o(wú)明顯癥狀而被忽略，尤其是一些沒(méi)有合并慢性疾病、不需要系統(tǒng)治療的兒童或年輕SPD患者，需要高度考慮有無(wú)肺炎支原體感染可能。

SPD組織病理特征主要為角質(zhì)層下的膿皰，皰內(nèi)較多的中性粒細(xì)胞聚集，部分伴有嗜酸粒細(xì)胞，棘層松解細(xì)胞少見(jiàn)，真皮淺層血管周?chē)捎幸灾行粤＜?xì)胞為主的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。直接免疫熒光檢查抗體陰性。

SPD的鑒別診斷有膿皰型銀屑病、IgA天皰瘡、落葉型天皰瘡、皰疹樣皮炎、急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病(AGEP)、膿皰瘡等，通過(guò)皮損分布特征、病程特點(diǎn)、皰液細(xì)菌培養(yǎng)、直接免疫熒光及組織病理檢查可鑒別。本文患者1合并有類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，還需要與類(lèi)風(fēng)濕性嗜中性皮炎相鑒別，其皮損主要表現(xiàn)為蕁麻疹樣丘疹、結(jié)節(jié)，也可出現(xiàn)斑塊、紅斑基礎(chǔ)上的假性水皰，皮損直接免疫熒光檢查自身抗體也陰性，但通常隨RA病情改善而改善，組織病理最突出的特點(diǎn)是真皮內(nèi)密集的中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，可延伸至皮下脂肪?；颊?合并干燥綜合癥，Tsuruta[4]曾報(bào)道同時(shí)合并這兩種疾病的患者出現(xiàn)過(guò)類(lèi)似Sweet綜合癥樣的環(huán)狀紅斑，應(yīng)注意鑒別。

治療上，盡管越來(lái)越多對(duì)氨苯砜耐藥或不能耐受其不良反應(yīng)的報(bào)道，但它仍是SPD的一線治療方法，口服50～150 mg/d，病情穩(wěn)定后小劑量維持?jǐn)?shù)周至數(shù)年。兒童患者也首選氨苯砜，劑量與成人類(lèi)似，但更需注意血液系統(tǒng)不良反應(yīng)[5]。若效果差或出現(xiàn)不良反應(yīng)，可次選糖皮質(zhì)激素、阿維A、羥氯喹、PUVA、窄譜UVB、磺胺類(lèi)藥物、TNF-α抑制劑等藥物或與氨苯砜聯(lián)合治療。Falcone等[6]曾報(bào)道使用TNF-α抑制劑己酮可可堿(PTX)成功治療1例不能耐受氨苯砜不良反應(yīng)且阿維A、糖皮質(zhì)激素治療效果差的患者。國(guó)外還有學(xué)者使用環(huán)孢素控制急性病情，穩(wěn)定后使用氨苯砜維持治療成功的報(bào)道[7]。

國(guó)外陸續(xù)有SPD合并類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合癥等結(jié)締組織病的個(gè)案報(bào)道，本文報(bào)道的2例角層下膿皰性皮病合并不同的結(jié)締組織病，進(jìn)一步佐證了SPD與自身免疫因素存在關(guān)聯(lián)。其中TNF-α被認(rèn)為是SPD中性粒細(xì)胞過(guò)度活化的主要趨化因子之一，并且已經(jīng)在SPD患者的血清和皰液中檢測(cè)出高水平[9]。而本文患者1合并類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，TNF-α作為類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制的中心環(huán)節(jié)已得到眾多研究的證實(shí)，TNF-α抑制劑也廣泛用于臨床上類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者；患者2合并的干燥綜合癥、自身免疫性肝炎，同樣通過(guò)不同環(huán)節(jié)最終致使TNF-α高水平。因此推測(cè)結(jié)締組織病中免疫異常產(chǎn)生的高水平TNF-α可能是SPD發(fā)生的原因之一，但其具體發(fā)病機(jī)制與結(jié)締組織病之間的聯(lián)系尚未完全闡明。當(dāng)然，也有學(xué)者認(rèn)為SPD本身就是類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的皮膚表現(xiàn)之一[10]，二者之間的具體關(guān)系有待進(jìn)一步研究。據(jù)報(bào)道[8]，SPD合并結(jié)締組織病有使原有結(jié)締組織病加重惡化的可能，除此之外，在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中，SPD出現(xiàn)在血清陽(yáng)性(RF陽(yáng)性)患者中的頻率較血清陰性患者略高，治療方面，兼顧兩者治療對(duì)彼此病情均有改善。鑒于氨苯砜的不良反應(yīng)，其次考慮到國(guó)內(nèi)外均有應(yīng)用阿維A及四環(huán)素成功治療角層下膿皰性皮病的報(bào)道[11,12]，本文患者1給予阿維A治療，1周左右皮損全部愈合，但不排除類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎控制病情用藥(甲潑尼龍片及羥氯喹)輔助起效，患者2給予甲潑尼龍片及米諾環(huán)素治療，10天后皮損也基本消退。兩例患者均未予氨苯砜治療，但療效均較好，提示臨床醫(yī)師遇到此類(lèi)患者可適當(dāng)考慮選擇氨苯砜以外的其他次選用藥。