陳國銘,綦向軍,陳騰宇,劉 華,梁妙珍,田燕華,張琳琳,馮惜怡,張 潔,吳 淼,許 華△
(1. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,廣州 510405; 2. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,廣州 510405;3. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院,廣州 510405)
許華教授師從全國名老中醫(yī)黎炳南教授,為嶺南黎氏兒科流派學(xué)術(shù)代表傳承人,從事兒科臨床、教學(xué)、科研近30年,善于治療兒科血液病與免疫系統(tǒng)疾病,對治療小兒過敏性紫癜性腎炎(HSPN)有著自己獨特的見解。目前,雖有中醫(yī)學(xué)者對許華教授治療過敏性紫癜(HSP)的中醫(yī)病因病機、辨證論治的經(jīng)驗進行論述[1-2],但并不針對HSPN,故本文擬運用數(shù)據(jù)挖掘方法對其治療HSPN的用藥規(guī)律進行深入探究。
選取自2014年至2017年就診于廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院許華教授門診的患兒,年齡最大15歲,最小8歲,平均年齡(10.8±2.3)歲,其中男71例,女43例。
1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 參照《紫癜性腎炎診治循證指南(2016)》[3],被臨床確診為HSPN的患兒;病案資料完整可靠,能堅持使用中藥湯劑治療并取得療效的患兒。
1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 過敏性紫癜性腎炎合并其他腎炎疾病的患兒;患有HSPN但同時患有其他疾病且處方針對其他疾病者;病案主要信息如方劑劑量、病史等信息缺失者。
“中醫(yī)傳承輔助平臺”(V2.5)軟件,由中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供。
病案中存在對癥狀描述程度不同和同一中藥表述不一的情況,現(xiàn)做如下處理:統(tǒng)一癥狀描述,如將咽充血、咽紅統(tǒng)一為咽(+);依據(jù)2015年版《中華人民共和國藥典》[4]規(guī)范藥名,如“金剛藤”規(guī)范為“菝葜”。
將病歷和處方錄入中醫(yī)傳承輔助平臺,并由雙人負(fù)責(zé)核對以確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性,基于改進互信息法和復(fù)雜熵聚類法通過軟件里的“數(shù)據(jù)分析”功能對癥狀及組方進行規(guī)律分析,主要內(nèi)容包括癥狀中藥頻率統(tǒng)計、組方規(guī)律分析和新方分析[5]。
表1示,對許華治療HSPN的183條處方中包含的95味中藥進行“頻次統(tǒng)計”,并將中藥使用頻次按照降序排列。
表1 處方中使用頻次20以上的中藥
表2、3圖1、2示,應(yīng)用關(guān)聯(lián)規(guī)則進行數(shù)據(jù)分析,使用軟件“數(shù)據(jù)分析”板塊中的“組方規(guī)律”功能進行數(shù)據(jù)預(yù)讀后,設(shè)置支持度個數(shù)為90、置信度為0.90,得到常用中藥組合。對所得中藥進行規(guī)則分析,選取置信度≥0.95的中藥組合。為更好地發(fā)現(xiàn)處方中隱藏的規(guī)律,將支持度個數(shù)分別設(shè)置為60和90,置信度為0.90,進行組方規(guī)律網(wǎng)絡(luò)展示。
表2 常用中藥組合比較(支持度個數(shù)≥90,置信度0.90)
表3 中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析(支持度個數(shù)≥90,置信度0.95)
圖1 組方規(guī)律網(wǎng)絡(luò)展示圖(支出度個數(shù)≥60,置信度0.90)
圖2 組方規(guī)律網(wǎng)絡(luò)展示圖(支持度個數(shù)≥90,置信度0.90)
表4示,依據(jù)處方的數(shù)量,結(jié)合經(jīng)驗判斷和不同參數(shù)提取數(shù)的預(yù)讀,設(shè)置相關(guān)度為12、懲罰度為3進行聚類分析,將關(guān)聯(lián)系數(shù)大于0.04者列出。
表5示,根據(jù)懲罰度與相關(guān)度相互約束的原理,設(shè)置相關(guān)度為8、懲罰度為2,演化出潛在新方6個。
表6示,對病例進行統(tǒng)計,利用中醫(yī)傳承輔助平臺醫(yī)案分析板塊的癥狀排序功能,對癥狀頻次≥10的癥狀進行頻次降序排列。
HSP是一種血管炎綜合征,HSPN是繼發(fā)于HSP的腎臟損害,HSP病程中出現(xiàn)血尿和(或)蛋白尿即可診斷為HSPN[6]。中醫(yī)認(rèn)為本病屬于“肌衄”“紫斑”“葡萄疫”“尿血”“水腫”等范疇。HSP患兒中大約有20%~88%會發(fā)展為HSPN,約1%~3%的HSPN患兒會發(fā)生慢性腎功能衰竭,嚴(yán)重影響患兒的健康[7]。目前西醫(yī)對于HSPN的發(fā)病機制認(rèn)識尚不明確,通常認(rèn)為其發(fā)病與免疫功能有關(guān)[8],治療方法主要包括激素治療、免疫抑制劑治療、血漿置換等,以控制癥狀為主無法根治[9]。中醫(yī)治療本病經(jīng)驗豐富,不少學(xué)者認(rèn)為HSPN的主要病因為“風(fēng)濕熱毒瘀虛”,臨床常將其分為風(fēng)熱外感、熱毒內(nèi)蘊、濕熱瘀阻、陰虛火旺、氣陰兩虛,脾腎陽虛等證型進行辨證論治,療效顯著[10]。中醫(yī)藥治療HSPN具有明顯的優(yōu)勢和特色,故挖掘中醫(yī)名家治療HSPN的用藥規(guī)律具有重要的臨床指導(dǎo)意義。
表4 中藥關(guān)聯(lián)系數(shù)表
表5 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的不同證型的新方列表
許華認(rèn)為HSP的發(fā)病必與風(fēng)、熱、濕、瘀四邪有關(guān),瘀血貫穿于疾病的整個發(fā)展階段,治療以祛風(fēng)散邪、涼血祛瘀為主,兼調(diào)補脾胃,調(diào)理氣機[11]。癥狀頻次統(tǒng)計顯示,最多的癥狀為尿檢異常,與HSPN初發(fā)癥狀一致。小兒為稚陰稚陽之體,如果外感熱邪郁而化熱,熱毒灼傷經(jīng)絡(luò)迫血妄行則會出現(xiàn)出血癥狀,若下注膀胱則會出現(xiàn)尿血;如外感濕邪,因濕性黏膩困擾脾胃,脾為濕困,濕邪下注則見小便渾濁,甚至出現(xiàn)肉眼可見的泡沫,故在治療HSPN時應(yīng)著重于清熱利尿祛濕并調(diào)補脾胃。
通過中藥頻次分析得到高頻中藥31味,根據(jù)功效可分為以下幾類。祛風(fēng):菝葜、防風(fēng)、蟬蛻、防己;清熱涼血:赤芍、牡丹皮、生地黃、紫草、茜草、水牛角;理氣:紫蘇葉、白豆蔻、陳皮、枳殼、桔梗、苦杏仁;清熱利濕:玉米須、白茅根、小薊、澤瀉;補氣健脾:白術(shù)、黃芪;利水滲濕:茯苓、豬苓。祛風(fēng)藥以菝葜運用最為廣泛,祛風(fēng)同時兼能活血化瘀,利濕祛濁,因其性平,遇寒表現(xiàn)為溫?zé)嶂?,遇熱則表現(xiàn)出寒涼之性[12],具有“雙向適用,條件顯藥性”等特點[13],用于治療小便淋濁,與兒童易寒易熱的體質(zhì)特點相符。赤芍是治“瘀”的核心中藥,具有清熱涼血散瘀的功效。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,其具有抗炎、抗過敏的作用[14];紫蘇葉作為頻數(shù)最高的理氣藥,為紫蘇屬植物之一,近年來國內(nèi)外研究者從該屬植物中提取到萜類、黃酮類、苯丙素類、甾體等活性成分,具有抗過敏、抗炎、抑菌等功效[15];白豆蔻、陳皮在理氣同時均可健脾祛濕;高頻補氣藥為白術(shù)、黃芪,二者始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》均被列為上品,常相須為用,是一組經(jīng)典的補氣健脾藥對[16]。
關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果顯示,頻度≥90的中藥組合共有40項,其中藥對21項,3味及4味中藥組合19項。赤芍-玉米須、赤芍-白茅根、玉米須-白茅根、赤芍-防風(fēng)、生地黃-牡丹皮、生地黃-赤芍、牡丹皮-赤芍等為常用的藥對組合。生地黃和牡丹皮組合具有清熱養(yǎng)陰的作用[17],在支持度≥90的3味與4味中藥組合中7項包含該藥對;白茅根和玉米須組合具有清熱利尿的功效,在HSPN中尤為重要。此外,40項高頻中藥組合中共有24項包含赤芍,取其活血化瘀之功,體現(xiàn)了許華“瘀血”貫穿疾病整個發(fā)展階段的思想[11]。從支持度≥90的組方規(guī)律網(wǎng)絡(luò)圖可以發(fā)現(xiàn),核心中藥為赤芍、生地黃、牡丹皮等,為犀角地黃湯的主要組分。國醫(yī)大師周仲瑛認(rèn)為,HSPN發(fā)病之初以標(biāo)實為主,外感六淫化火,火毒內(nèi)侵,灼營傷陰,血稠不暢,或脈絡(luò)受損,血溢脈外,留滯成瘀,瘀熱互結(jié),故治以涼血化瘀,并推薦將犀角地黃湯作為涼血散瘀基本方[18]。而在支持度≥60的網(wǎng)絡(luò)中除展示犀角地黃的核心組成之外,尚包含1味山茱萸,可以填精益腎。此外,網(wǎng)絡(luò)圖中的白茅根具有利水滲濕的功效,兼可清熱涼血止血,可用于衄血、尿血等癥狀。金亮等運用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析方法對中醫(yī)及中西醫(yī)結(jié)合治療HSPN的電子文獻進行數(shù)據(jù)分析,總結(jié)出5種常見證型及其對應(yīng)的核心處方,其中白茅根可運用于氣陰兩虛、熱毒血瘀、陰虛內(nèi)熱、風(fēng)熱傷絡(luò)4種證型[19]。中藥組合頻次排名在20至30之間的中藥組合中加入了茜草、紫草,兩者都具有涼血止血的功效,茜草活血化瘀,紫草清熱涼血同時助茜草增其活血化瘀之功,正如葉天士所言:“入血猶恐耗血動血,直須涼血散血?!倍训戎委煾剐妥像耙騂p感染引起者,常以黃連、紫草為基本藥對,取得了較好的療效[20]。由此可以分析出,許華治療小兒HSPN以犀角地黃湯為基本方加減,佐以利水滲濕之白茅根,輔以清熱解毒涼血之紫草,活血化瘀之茜草。
基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類對不同證型的HSPN進行新方分析,新方1為清熱利尿、活血化瘀藥的基本組合加燥濕之半夏,可以用于HSPN屬濕邪偏重之濕熱證。新方3為祛風(fēng)之蟬蛻合紫蘇葉,與健脾燥濕之白術(shù)、滲濕之陳皮、茯苓配伍,適用于外感風(fēng)邪、脾虛濕困證。新方4在新方3的基礎(chǔ)上去除滲濕的茯苓、陳皮,加入活血、涼血、化瘀的紫草與牡丹皮,適用于血熱有瘀夾濕的證型。新方5與新方6均與防己黃芪湯相似;新方5中加入白術(shù)補脾益氣,豬苓、桂枝取五苓散之意,意在溫陽化水;新方6中配伍黃芪補氣固表,豬苓利水滲濕,兩方均適用于風(fēng)邪與濕邪偏重的風(fēng)濕證,故新方分析體現(xiàn)出本病濕邪為患的特點,可為臨床用藥提供新的思路。
綜上,中醫(yī)輔助傳承平臺的結(jié)果證實了許華對于HSPN的病因病機的認(rèn)識,挖掘并分析了許華治療HSPN的潛在用藥規(guī)律,可為臨床治療HSPN提供參考。