氟比洛芬酯預(yù)先給藥對胸腔鏡下肺葉切除患者術(shù)后鎮(zhèn)痛和胃腸激素的影響*

黎翠，胡翠紋，張軍龍，王紅軍

（1.徐州醫(yī)科大學(xué) 江蘇 徐州 221004；2.連云港市第二人民醫(yī)院 麻醉科，江蘇 連云港 222000）

肺癌是臨床治療常見疾病，患者發(fā)病后可表現(xiàn)出明顯的咳嗽、胸痛、胸悶癥狀，疾病發(fā)生、發(fā)展后可能引發(fā)諸多嚴(yán)重并發(fā)癥，最終危害生命安全[1-2]。目前肺癌多采用胸腔鏡下肺葉切除治療。然而疾病疼痛、手術(shù)創(chuàng)傷、胸管刺激胸膜、術(shù)后炎癥痛及異位神經(jīng)活動，可誘發(fā)下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)和交感腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)大量異常釋放兒茶酚胺類、前列腺素等介質(zhì)，造成患者異常疼痛[3]；同時圍手術(shù)期機體灌注不足、鎮(zhèn)痛藥物的使用，以及手術(shù)操作的刺激作用可使交感神經(jīng)興奮性升高，并反射性抑制迷走神經(jīng)的傳出纖維，使胃腸道運動能力減弱，胃腸平滑肌收縮幅度減小，延遲胃腸功能的恢復(fù)，進(jìn)而影響術(shù)后恢復(fù)。因此在手術(shù)治療過程中需制定安全、合理的鎮(zhèn)痛方案，在緩解患者術(shù)后疼痛的同時改善其胃腸激素水平，進(jìn)而促進(jìn)胃腸道功能盡早恢復(fù)。非甾體類消炎藥（nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs）輔助術(shù)后鎮(zhèn)痛已經(jīng)有諸多研究報道，本研究主要明確氟比洛芬酯預(yù)先給藥對肺葉切除患者術(shù)后鎮(zhèn)痛和胃腸激素的影響，為臨床完善圍手術(shù)期疼痛管理，提高術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

根據(jù)預(yù)實驗結(jié)果及查閱文獻(xiàn)估計各組目標(biāo)值和標(biāo)準(zhǔn)差，定義檢驗水準(zhǔn)α=0.05，β=0.2，檢驗效度為80%，利用PASS 15.0 統(tǒng)計軟件計算，并考慮允許10%脫落率，估計樣本含量為每組30 例。

選取2018年1月—2018年12月連云港市第二人民醫(yī)院收治的60 例行胸腔鏡下肺葉切除患者作為研究對象。所有患者參考《中國晚期原發(fā)性肺癌診治專家共識》[4]診斷為肺癌。性別不限，年齡40 ～80 歲，美國麻醉師協(xié)會（American Society of Anesthesiologists,ASA）分級Ⅰ、Ⅱ級，體重指數(shù)18 ～25 kg/m2。本研究通過醫(yī)院倫理委員會審批（201612068）。所有患者簽署知情同意書，無意識不清及溝通障礙者，均能正確理解視覺模擬評分規(guī)則。排除標(biāo)準(zhǔn)： ①合并其他惡性腫瘤疾病或全身性系統(tǒng)性感染疾??；②心、肝、腎等器官嚴(yán)重功能障礙；③術(shù)中出血＞400 ml 或者改變術(shù)式；④既往有消化道潰瘍病史或手術(shù)史；⑤近期接受NSAIDs 治療或既往有過敏史或已知與NSAIDs 有交互作用的藥物治療。

1.2 分組

所有患者采用隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組30 例。觀察組麻醉誘導(dǎo)前15 min 靜脈注射氟比洛芬酯50 mg；對照組相同時間靜脈輸注等容量脂肪乳5 ml。所有操作均由同一位麻醉醫(yī)師實施，受試者、術(shù)后隨訪者及外科醫(yī)生均不知情。

1.3 麻醉方法

患者手術(shù)治療前常規(guī)禁食8 h、禁飲4 h。進(jìn)入手術(shù)室后開放非手術(shù)側(cè)上肢靜脈通道，靜脈輸注乳酸鈉林格液10 ml/kg。非手術(shù)側(cè)橈動脈穿刺置管監(jiān)測有創(chuàng)動脈血壓，同時記錄心率、呼吸及脈搏氧飽和度?；颊呗樽硖幚磉^程中采用面罩吸氧，吸氧速率6 L/min，給予咪達(dá)唑侖0.05 mg/kg，丙泊酚1 ～2 mg/kg，芬太尼5μg/kg，順式阿曲庫銨0.2 mg/kg，5 min 后在纖維支氣管鏡定位下行雙腔氣管導(dǎo)管插管。術(shù)中維持麻醉采用瑞芬太尼0.5 ～2μg/（kg·min），丙泊酚2 ～4 mg/（kg·h），順式阿曲庫銨1 ～2μg/（kg·min）。雙肺機械通氣時潮氣量（VT）8 ～10 ml/kg，呼吸頻率（RR）10 ～12 次/min，吸呼比（I ∶E）=1 ∶1.5 ～2.0，吸入氧濃度（FiO2）為100%。單肺機械通氣時VT 6 ～8 ml/kg，RR 12 ～16 次/min，I ∶E=1 ∶1.5 ～2.0，F(xiàn)iO2為100%。術(shù)中維持腦電雙頻指數(shù)40 ～60，呼氣末二氧化碳分壓35～45 mmHg。術(shù)畢前30 min停止泵注順式阿曲庫銨。縫皮結(jié)束停止泵注丙泊酚和瑞芬太尼?；颊呋謴?fù)自主呼吸，給予阿托品0.02 mg/kg 和新斯的明0.04 mg/kg拮抗非去極化肌松藥，拔除氣管導(dǎo)管。術(shù)畢即刻連接鎮(zhèn)痛泵行自控靜脈鎮(zhèn)痛（patient-controlled intravenous analgesia, PCIA），采用芬太尼1.0 mg+生理鹽水稀釋至100 ml，持續(xù)輸注2 ml/h，單次劑量1.5 ml/次，鎖時15 min，持續(xù)鎮(zhèn)痛至術(shù)后48 h。

1.4 觀察項目

1.4.1 生命體征評價出手術(shù)室時（T2）、術(shù)后6 h（T3）、術(shù)后12 h（T4）、術(shù)后24 h（T5）一般生命體征，靜息、運動視覺模擬評分（VAS），鎮(zhèn)靜評分（Ramsay）。

1.4.2 實驗室檢查分別于入室時（T0）、術(shù)畢時（T1）、術(shù)后12 h（T4）抽取靜脈血5 ml，3 000 r/min 離心，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（Interleukin-6, IL-6）、胃泌素（Gastrin, GAS）及胃動素（Motilin, MTL）含量。其中針對GAS、MTL 水平的檢測需采用熒光放射免疫測定，相關(guān)試劑盒均由江萊生物科技有限公司提供，具體操作步驟嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.4.3 并發(fā)癥記錄病房鎮(zhèn)痛藥物補救的種類和劑量，以及48 h 內(nèi)副作用和并發(fā)癥，如惡心、嘔吐、頭暈、嗜睡、面色潮紅、瘙癢、呼吸抑制（呼吸頻率＜10 次/min 和/或氧飽和度≤90%）及異常出血等。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗或重復(fù)測量設(shè)計的方差分析；計數(shù)資料以構(gòu)成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

本研究中60 例患者均完成手術(shù)，兩組性別構(gòu)成、年齡、ASA 分級構(gòu)成及體重比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組一般資料比較 （n =30）

2.2 兩組術(shù)后不同時間點靜息和運動VAS 評分

觀察組與對照組T2、T3、T4、T5時靜息和運動狀態(tài)下VAS 評分比較，采用重復(fù)測量設(shè)計的方差分析，結(jié)果： ①不同時間點的靜息和運動狀態(tài)VAS 評分有差別（F=16.754 和18.965，均P=0.000）；②兩組靜息和運動狀態(tài)VAS 評分有差別（F=6.854 和9.865，均P=0.000）；③觀察組與對照組靜息和運動狀態(tài)下VAS 評分變化趨勢有差別（F=14.965 和15.698，均P=0.000）。見表2。

表2 兩組不同時間點靜息和運動VAS 評分比較 （n =30，分，±s）

表2 兩組不同時間點靜息和運動VAS 評分比較 （n =30，分，±s）

注： ?與對照組比較，P ＜0.05。

組別 T2 T3 T4 T5靜息VAS 評分觀察組 5.6±0.9 4.5±0.7? 3.6±0.5? 2.6±0.7對照組 5.7±0.9 5.0±0.4 4.2±0.6 2.6±0.3運動VAS 評分觀察組 6.4±0.7 4.8±0.6? 4.2±0.6? 3.4±0.5對照組 6.4±0.6 5.4±0.3 4.6±0.5 3.4±0.4

2.3 兩組術(shù)后不同時間點鎮(zhèn)靜評分

觀察組與對照組T2、T3、T4、T5時的鎮(zhèn)靜評分比較，采用重復(fù)測量設(shè)計的方差分析，結(jié)果： ①不同時間點的鎮(zhèn)靜評分無差別（F=0.369，P=0.821）；②兩組的鎮(zhèn)靜評分無差別（F=0.495，P=0.769）；③觀察組與對照組的鎮(zhèn)靜評分變化趨勢無差別（F=0.532，P=0.456）。見表3。

表3 兩組術(shù)后不同時間點鎮(zhèn)靜評分比較 （n =30，分，±s）

表3 兩組術(shù)后不同時間點鎮(zhèn)靜評分比較 （n =30，分，±s）

組別 T2 T3 T4 T5觀察組 2.93±0.42 2.52±0.24 2.85±0.38 3.12±0.37對照組 2.90±0.40 2.51±0.25 2.83±0.42 3.10±0.35

2.4 兩組血清炎癥因子與胃腸激素水平

觀察組與對照組T0、T1、T2時TNF-α、IL-6、GAS、MTL 表達(dá)水平比較，采用重復(fù)測量設(shè)計的方差分析，結(jié)果： ①不同時間點TNF-α、IL-6、GAS、MTL表達(dá)水平有差別（F=8.852、9.865、9.452 和10.252，均P=0.000）；②兩組TNF-α、IL-6、GAS、MTL 表達(dá)水平有差別（F=8.651、10.582、15.965 和12.521，均P=0.000），觀察組炎癥因子表達(dá)水平低于對照組，胃腸激素表達(dá)水平高于對照組，說明觀察組患者術(shù)后炎性痛及胃腸道恢復(fù)較好；③觀察組與對照組TNF-α、IL-6、GAS、MTL 表達(dá)水平變化趨勢有差別（F=8.652、12.526、13.621 和13.965，均P=0.000）。見表4、5。

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況

兩組患者術(shù)后均出現(xiàn)惡心嘔吐、頭暈、嗜睡、面部潮紅等反應(yīng)。兩組惡心嘔吐發(fā)生率比較，經(jīng)χ2檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），觀察組較低。兩組頭暈、嗜睡、面部潮紅發(fā)生率比較，經(jīng)χ2檢驗，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表6。

表4 兩組炎癥因子表達(dá)水平比較 （n =30，pg/ml，±s）

表4 兩組炎癥因子表達(dá)水平比較 （n =30，pg/ml，±s）

注： ?與對照組比較，P ＜0.05。

組別 T0 T1 T4 TNF-α觀察組 47.6±5.2 41.6±4.6 24.4±3.3?對照組 48.0±5.1 42.3±4.1 32.0±3.1 IL-6觀察組 50.0±4.2 40.3±4.3 24.5±3.1?對照組 49.8±4.3 40.8±4.3 33.0±3.2

表5 兩組胃腸激素表達(dá)水平比較 （n =30，pg/ml，±s）

表5 兩組胃腸激素表達(dá)水平比較 （n =30，pg/ml，±s）

注： ?與對照組比較，P ＜0.05。

組別 T0 T1 T4 GAS觀察組 105.6±10.3 87.4±6.6 110.3±12.1?對照組 105.1±10.4 87.3±6.5 67.5±8.2 MTL觀察組 320.6±80.6 300.6±83.6 330.4±87.6?對照組 319.1±79.8 298.6±84.2 245.1±60.3

表6 兩組術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率比較 [n =30，例（%）]

3 討論

目前肺癌多采用胸腔鏡下肺葉切除治療，盡管手術(shù)切口縮小，但是肋間肌肉和神經(jīng)機械損傷，以及胸腔引流管刺激胸膜等原因，使胸腔鏡手術(shù)后仍有中至重度的疼痛[5-6]。組織和周圍神經(jīng)損傷誘發(fā)包括TNF-α、IL-6 等炎癥細(xì)胞因子和前列腺素等異常釋放。這些細(xì)胞因子可誘導(dǎo)外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)敏化，導(dǎo)致痛覺增敏，同時延遲術(shù)后胃腸道功能的恢復(fù)。因此肺葉切除手術(shù)患者需針對性地實施安全有效的圍手術(shù)期鎮(zhèn)痛管理。

本研究結(jié)果表明，相較于對照組，觀察組麻醉誘導(dǎo)前預(yù)先給予氟比洛芬酯可有效緩解肺癌患者術(shù)后疼痛程度。本實驗中氟比洛芬酯采用預(yù)先給藥，屬于一種超前鎮(zhèn)痛，麻醉誘導(dǎo)前就開始對患者進(jìn)行鎮(zhèn)痛藥物供給，不但降低手術(shù)操作及創(chuàng)傷造成的疼痛反應(yīng)，同時復(fù)合術(shù)后自控鎮(zhèn)痛將鎮(zhèn)痛效果維持、延伸至術(shù)后炎癥階段，患者可獲得較好的鎮(zhèn)痛效果[7-8]。ZHOU 等[9]也報道靜脈注射氟比洛芬脂可減少髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后老年患者的疼痛和炎癥反應(yīng)，并且氟比洛芬脂在術(shù)前應(yīng)用比術(shù)中更有效。這與WANG[10]等的研究結(jié)論相似。而術(shù)后6 h 與術(shù)后12 h 鎮(zhèn)痛評分有差異，可能與氟比洛芬酯的作用時間有關(guān)。

炎癥反應(yīng)是影響胃腸道功能恢復(fù)的一個重要因素。TNF-α、IL-6 是炎癥反應(yīng)的敏感指標(biāo)，可較早且直接反映機體內(nèi)的炎癥程度。氟比洛芬酯對前列腺素的合成及炎癥因子的分泌均存在顯著的抑制作用，炎癥因子水平降低，炎癥反應(yīng)也可得到有效緩解，患者術(shù)后炎性痛及胃腸道恢復(fù)得以改善。本研究中觀察組鎮(zhèn)痛效果明顯優(yōu)于對照組。HUANG 等[11]觀察氟比洛芬酯單孔胸腔鏡治療原發(fā)性自發(fā)性氣胸的療效，結(jié)果表明氟比洛芬可使血清TNF-α 和IL-6 水平顯著降低，抑制過度應(yīng)激反應(yīng)，有助于提高療效和術(shù)后康復(fù)。GENG 等[12]報道氟比洛芬酯復(fù)合舒芬太尼可減少術(shù)后24 h 的TNF-α 和IL-6 表達(dá)水平。

GAS 和MTL 均能促進(jìn)胃腸道蠕動和排空，是胃腸道功能相關(guān)的興奮性激素，可直接反映胃腸動力情況[13]。麻醉藥物、手術(shù)造成內(nèi)環(huán)境紊亂，術(shù)后的疼痛和應(yīng)激反應(yīng)引起胃腸道激惹等均可對胃腸激素分泌有不同程度的抑制作用，因此患者血液中胃腸激素水平可能表現(xiàn)出不同程度的降低趨勢。本研究提示，觀察組氟比洛芬酯預(yù)先給藥治療后GAS 和MTL 表達(dá)水平明顯高于對照組，其機制可能為： ①氟比洛芬酯預(yù)先給藥的處理在保證麻醉效果的同時，減少了麻醉藥物用量，進(jìn)而減輕對胃腸功能的抑制作用；②氟比洛芬酯發(fā)揮較強的抗炎作用，一定程度上避免了胃腸道黏膜損傷和腸道運輸功能受阻，間接影響胃腸激素的釋放；③多模式鎮(zhèn)痛的應(yīng)用極大程度地減輕患者術(shù)后疼痛和應(yīng)激反應(yīng)，從而減輕對術(shù)后胃腸分泌功能的抑制作用。④氟比洛芬酯本身是不影響胃腸功能，不抑制胃腸蠕動。這或許也是觀察組術(shù)后惡心嘔吐減少的原因之一。WEN 等[14]亦報道氟比洛芬酯聯(lián)合小劑量芬太尼可顯著增強鎮(zhèn)痛效果，減少嘔吐的副作用。

綜上所述，麻醉誘導(dǎo)前預(yù)先予以氟比洛芬酯可提高胸腔鏡下肺葉切除患者術(shù)后鎮(zhèn)痛效果，對患者機體炎癥反應(yīng)及胃腸功能有一定程度的改善，同時能降低患者術(shù)后惡心嘔吐發(fā)生率。