小分子Janus激酶抑制劑在炎癥性腸病中的應(yīng)用

柴昕浩，劉俊

(1.山西醫(yī)科大學(xué)，山西 太原 030001；2.山西醫(yī)科大學(xué)附屬人民醫(yī)院 感染性疾病科，山西 太原 030012)

炎癥性腸病的發(fā)病機(jī)制研究尚未明確，目前臨床上逐漸開始使用生物制劑用于該病的治療，本文主要針對(duì)JAK 激酶（janus kinase,JAK）抑制劑在炎癥性腸病中的治療作一綜述。

1 炎癥性腸病

炎癥性腸病是一種全球內(nèi)的常見疾病，包含潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病等[1]。該病由參與促炎、抗炎過程的分子表達(dá)失調(diào)而引發(fā)的腸道慢性復(fù)發(fā)的免疫性疾病[2]。目前病因尚不明確，考慮與遺傳的易感性、外部的環(huán)境和腸道共生菌群有關(guān)，多種炎癥因子參與其發(fā)生過程[3]。該病在西方國家的發(fā)病率逐漸穩(wěn)定（＞0.3%），在我國等發(fā)展中國家的發(fā)病率逐步升高[4]。克羅恩病特點(diǎn)是較深層的黏膜炎癥，影響整個(gè)胃腸道，但潰瘍性結(jié)腸炎為連續(xù)性淺表炎癥僅限于結(jié)腸，常見癥狀為腹痛、腹瀉等[5]。目前，常用的治療包括免疫調(diào)節(jié)劑和生物制劑，其中包括抗腫瘤壞死因子、抗白細(xì)胞介素-12/白細(xì)胞介素-23 劑，目前仍存在部分患者對(duì)上述藥物不耐受、反應(yīng)差的情況[6]。因此需要更有效、更安全的藥物，不斷發(fā)現(xiàn)新的病理、生理學(xué)途徑，越了解炎癥性腸病的機(jī)制，就越有可能開發(fā)新療法。

2 JAK 激酶的作用

Janus 激酶是一個(gè)酪氨酸激酶的家族，存在于細(xì)胞內(nèi)，包含JAK1、JAK2、JAK3 和TYK2。其作用是激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子以及轉(zhuǎn)錄激活子（STAT）因子，然后轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核進(jìn)一步激活或抑制效應(yīng)基因的傳導(dǎo)[7]。 這些對(duì)炎癥介質(zhì)的下游調(diào)節(jié)至關(guān)重要，Janus 激酶-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活子（JAK-STAT）信號(hào)通路通過細(xì)胞因子（如白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-9、白細(xì)胞介素-10、白細(xì)胞介素-12/23、白細(xì)胞介素-22 等）激活炎癥反應(yīng)，該途徑的抑制會(huì)導(dǎo)致炎癥抑制[7-8]。通過抑制JAK 導(dǎo)致B 細(xì)胞和T 細(xì)胞受到抑制，但同時(shí)保持部分T 細(xì)胞功能，成為炎癥性腸病的一個(gè)治療作用點(diǎn)[9]。通過這種機(jī)制，可以使用小分子JAK 抑制劑阻斷一系列細(xì)胞因子來治療炎癥性腸病。

3 小分子JAK 抑制劑藥物的研究

JAK 抑制劑作為一種全新的治療藥物，通過抑制JAK-STAT 信號(hào)通路起作用，目前已經(jīng)研發(fā)出來的小分子JAK 抑制劑包括Filgotinib、Tofacitinib、Upadacitinib、TD-1473 等。見表1。

表1 新型小分子JAK 激酶抑制劑

3.1 Filgotinib

Filgotinib 是一種高選擇性的JAK1 抑制劑，口服后迅速吸收，消除半衰期為6 h[10]。通過健康志愿者口服不同劑量（10、25、50、100 和200 mg）的Filgotinib 后對(duì)其活性代謝物進(jìn)行分析得出其代謝可能符合劑量比例藥代動(dòng)力學(xué)[11]。在另一項(xiàng)研究中證實(shí)，無論是Filgotinib 還是其活性代謝產(chǎn)物，不與細(xì)胞色素P450 相互作用，同時(shí)與尿苷5-二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶也不相互作用，也不會(huì)與白蛋白等藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體起作用，因此可以在其他治療聯(lián)合時(shí)不需要調(diào)節(jié)藥物 劑量[12]。

2014年2月3日—2015年7月10日進(jìn)行一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)，主要觀察Filgotinib 和安慰劑對(duì)克羅恩病的療效以及安全性，共入選174 例克羅恩病患者，疾病程度為中度至重度，其中Filgotinib 組133 例，安慰劑組44 例[13]。給藥10 周后，F(xiàn)ilgotinib 組的有效緩解率為47%高于安慰劑組的23%，同時(shí)兩者比較有差異。在Filgotinib 組中，臨床反應(yīng)和生活質(zhì)量的改善在統(tǒng)計(jì)學(xué)上也顯著高于安慰劑組，同時(shí)內(nèi)鏡下緩解和黏膜愈合程度更高，但兩者無差異。使用Filgotinib 治療組和安慰劑組出現(xiàn)不良事件比率無差異，治療組中多見的感染為尿路感染、鼻咽炎。Ⅰ、Ⅱa 和Ⅱb 期臨床試驗(yàn)都集中于Filgotinib 中、重度克羅恩病患者，無論是在臨床反應(yīng)和黏膜愈合方面都比安慰劑更有效，同時(shí)副作用較小[14]。

目前Filgotinib 僅對(duì)中、重度克羅恩病進(jìn)行誘導(dǎo)期的使用，關(guān)于在維持治療中的作用上還要有進(jìn)一步的數(shù)據(jù)，同時(shí)現(xiàn)有研究不足以確定Filgotinib 長時(shí)間應(yīng)用的安全性。因此美國吉利德科學(xué)公司開展了一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，評(píng)估Filgotinib 在中重度潰瘍性結(jié)腸炎患者的安全性，同時(shí)該公司與比利時(shí)Galapagos 公司合作另開展了一項(xiàng)評(píng)估Filgotinib 在克羅恩病患者中長期安全性的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)完成日期為2022年，將為炎癥性腸病治療中Filgotinib 的使用提供更多數(shù)據(jù)[15]。

3.2 Tofacitinib

Tofactinib 是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療炎癥性疾病的JAK 抑制劑（2012年在美國，2017年在歐洲）[16]。主要抑制JAK 1 和JAK 3，并且在較小程度上也抑制JAK 2，可以調(diào)節(jié)白細(xì)胞介素-2、4、7、9 和21 等，抑制促炎細(xì)胞因子的活性，從而中斷炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致免疫應(yīng)答受到抑制[17-19]。由于它被細(xì)胞色素CYP3A4代謝，因此可能與其他抑制或誘導(dǎo)CYP3A4 的藥物發(fā)生相互作用，與CYP3A4 抑制劑聯(lián)合用藥時(shí)需調(diào)整 劑量[20]。

目前為止Tofactinib 已經(jīng)完成了3 項(xiàng)關(guān)于潰瘍性結(jié)腸炎的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，共入組1 139 例中、重度活動(dòng)的潰瘍性結(jié)腸炎患者，主要觀察Tofactinib 和安慰劑的療效以及安全性對(duì)比研究，隨訪持續(xù)12 ～52 周，該研究證實(shí)，治療中至重度活動(dòng)的潰瘍性結(jié)腸炎患者，Tofactinib 組比安慰劑組不僅在誘導(dǎo)治療中有療效，同時(shí)在維持治療中也有療效[21]。對(duì)于克羅恩病的治療，完成了Ⅱ期臨床試驗(yàn)，共納入560 例患者，分別進(jìn)行誘導(dǎo)治療及維持性治療，與安慰劑比較，Tofactinib 的療效終點(diǎn)無差異[22]。

最近WEISSHOF 等[23]進(jìn)行了一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)，在為期 3年的研究期間共納入了90 例患者，最終58 例患者完成了至少8 周的Tofactinib 的使用，包括潰瘍性結(jié)腸炎53 例，克羅恩病4 例，回腸-肛門吻合術(shù)后的耐藥性腸炎1 例。其中54 例患者使用抗腫瘤壞死因子治療失敗，對(duì)于這一難治性患者群體中，給予Tofactinib 5 或10 mg 2 次/d，有一部分患者臨床緩解（8 周時(shí)占隨訪患者33%，1年時(shí)為42%），分別接受5 和10 mg劑量患者的臨床緩解率比較無差異，這可能與樣本量少，樣本經(jīng)過選擇相關(guān)。

以上實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，Tofactinib 對(duì)于潰瘍性結(jié)腸炎患者的誘導(dǎo)以及維持治療均有效，同時(shí)對(duì)于對(duì)抗腫瘤壞死因子等治療失敗的難治性患者也可達(dá)到一定程度的療效，但仍需大規(guī)模的實(shí)驗(yàn)來證實(shí)。根據(jù)最新的歐洲克羅恩病以及結(jié)腸炎組織指南，Tofactinib 可能是針對(duì)治療難治性克羅恩病患者的有效新療法[24]。

3.3 Upadacitinib

Upadacitinib 是一種選擇性JAK1 抑制劑，對(duì)JAK1 的選擇性是JAK2 的60 倍，是JAK3 的選擇性100 倍，半衰期為6 ～16 h，用于治療包括炎癥性腸病在內(nèi)的全身性自身免疫性炎癥疾病[25-26]。有研究表明，Upadacitinib 在腎功能受損的患者中不需要調(diào)整劑量，高脂飲食對(duì)Upadacitinib 的藥物代謝沒有影響[27]；強(qiáng)效的CYP3A 抑制劑和廣泛的CYP 誘導(dǎo)劑分別對(duì)Upadacitinib 的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生微弱和中等的影響，與此類藥物聯(lián)用時(shí)應(yīng)注意劑量調(diào)整[28]。

在已經(jīng)完結(jié)的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，納入對(duì)免疫調(diào)節(jié)劑或抗腫瘤壞死因子治療反應(yīng)差或不耐受的克羅恩病患者220 例來評(píng)價(jià)Upadacitinib 的安全性和療效，12 和24 mg，2 次/d，以及24 mg，1 次/d 共3 個(gè)Upadacitinib 治療組較安慰劑組更有效，并且內(nèi)鏡下的緩解有明顯的劑量關(guān)系[29]。同時(shí)Upadacitinib 的使用也可以使炎癥標(biāo)志物顯著和持續(xù)性下降。以上研究表明，應(yīng)用Upadacitinib 治療對(duì)于克羅恩病的臨床表現(xiàn)、內(nèi)鏡下的緩解等均具有良好的療效。

目前，Upadacitinib 目前正在進(jìn)行一項(xiàng)預(yù)計(jì)研究人群約1 055 例的安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，以評(píng)估Upadacitinib 在中、重度的潰瘍性結(jié)腸炎患者中誘導(dǎo)及維持治療的安全性和有效性，預(yù)計(jì)研究完成日期為2021年7月30日[30]。

3.4 其他小分子JAK 激酶抑制劑

TD-1473 是一種口服JAK 抑制劑，局部作用于腸道，減少了全身的藥物作用，有望降低藥物不良反應(yīng)，目前已經(jīng)進(jìn)行了Ⅰ期臨床實(shí)驗(yàn)，正在進(jìn)行克羅恩病患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)和潰瘍性結(jié)腸炎的ⅡB/Ⅲ期臨床試驗(yàn)[31]。pf06651600、pf06700841 是正在開發(fā)用于治療潰瘍性結(jié)腸炎的口服JAK 抑制劑，安慰劑對(duì)照研究的中、重度潰瘍性結(jié)腸炎成人患者療效及安全性的Ⅱ期臨床試驗(yàn)預(yù)計(jì)2020年完成[32]；Peficitinib 主要針對(duì)JAK1 和JAK3，在ⅡB 期臨床試驗(yàn)被證實(shí)缺乏療效且不良反應(yīng)發(fā)生率高，目前該藥物的開發(fā)已經(jīng) 停止[33]。

4 JAK 抑制劑安全性研究

通過已有的Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)中得出JAK抑制劑具備良好的安全性。目前感染是不良反應(yīng)中最常見的，治療期間與安慰劑組相比，因不良反應(yīng)停藥的比率無差異。

4.1 感染

SANDBORN 等[34]針對(duì)使用Tofacitinib 治療克羅恩病的臨床試驗(yàn)進(jìn)行了分析，共篩選1 157 例患者，Tofacitinib 的暴露量為16 137 例患者/年，分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)： 最常發(fā)生的感染為帶狀皰疹感染，較安慰劑組相比，帶狀皰疹病毒感染發(fā)生率高，帶狀皰疹病毒的再激活可能與JAK 抑制劑抑制JAK1 和JAK3 導(dǎo)致對(duì)自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell,NK）的抑制作用有關(guān)，且發(fā)生概率呈劑量相關(guān)性。根據(jù)Tofacitinib 在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis,RA）的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，在JAK 抑制劑應(yīng)用前進(jìn)行水痘帶狀皰疹病毒疫苗接種可能成為一種常規(guī)做法[35]。發(fā)生過的嚴(yán)重感染有闌尾炎、肛門膿腫、嚴(yán)重帶狀皰疹病毒和梭狀芽孢桿菌感染，在誘導(dǎo)治療中，兩組嚴(yán)重感染發(fā)生率有差異，治療組偏高，在維持治療中，治療組和安慰劑組嚴(yán)重感染的發(fā)生率相似。隨著治療時(shí)間的延長，Tofacitinib組嚴(yán)重感染、機(jī)會(huì)性感染的發(fā)生率沒有增加，同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)Tofacitinib 的安全性與抗腫瘤壞死因子療法的安全性相似，但帶狀皰疹病毒感染發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高。

4.2 血脂

在使用Tofacitinib 期間，高密度脂蛋白、膽固醇及低密度脂蛋白的水平均上升了10%～20%，在停藥后下降[36]。然而，高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白的等血脂指標(biāo)的變化不能評(píng)價(jià)該藥治療心血管系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)的大小，因此需要更大的研究數(shù)據(jù)來評(píng)估該藥對(duì)于心血管系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)。

4.3 惡性疾病

NK 細(xì)胞在免疫監(jiān)測(cè)中起著關(guān)鍵作用，有些人擔(dān)心JAK 抑制劑抑制JAK1 和JAK3，從而抑制NK 細(xì)胞，可能導(dǎo)致惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加。評(píng)估JAK 抑制劑引起惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)需要長期的試驗(yàn)和廣泛的臨床經(jīng)驗(yàn)，因?yàn)樵擃愃幬镌谥委熝装Y性腸病方面時(shí)間尚短，依據(jù)目前臨床數(shù)據(jù)無法做出準(zhǔn)確評(píng)價(jià)。現(xiàn)使用Tofacitinib 治療的患者數(shù)量最多的疾病是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，LAM[37]對(duì)14 項(xiàng)RA Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)的綜合分析中，所有惡性腫瘤（不包括非黑色素瘤皮膚癌）的年均發(fā)病率為0.85%。

4.4 妊娠期的安全性

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)妊娠期動(dòng)物中使用Tofacitinib 有致畸作用，在Tofacitinib 治療潰瘍性結(jié)腸炎中Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)中有301 例育齡婦女[38]。其中，有11 例 產(chǎn)婦和14 例男性在女性懷孕前/懷孕時(shí)或懷孕期間接觸Tofacitinib，沒有胎兒死亡或先天性畸形的發(fā)生。Tofacitinib 說明書建議在治療期間采取有效的避孕措施，持續(xù)至最后一次用藥后的4 ～6 周。

4.5 長期安全性

對(duì)于JAK 抑制劑的長期安全問題，目前已有的報(bào)道中隨訪時(shí)間最長的是1年。其中包括治療Tofacitinib 炎癥性腸病26 例患者的結(jié)果顯示，長期口服并不增加特殊不良事件的發(fā)生率，同時(shí)未出現(xiàn)新的問題，但這可能于樣本量小并且樣本經(jīng)過篩選相關(guān)[23]。

5 總結(jié)

目前炎癥性腸病的治療方法仍存在部分患者對(duì)現(xiàn)有藥物不耐受、反應(yīng)差的情況，JAK 抑制劑代表了一種新的有希望治療炎癥性腸病的藥物，在Ⅰ、Ⅱ臨床期試驗(yàn)中得出JAK 抑制劑在炎癥性腸病的療效比現(xiàn)用其他藥物相更好。JAK 抑制劑因口服給藥，給藥方便，患者的依從性得到提高，臨床前景大，需要進(jìn)一步的研究來評(píng)估其長期療效和安全性，明確其在炎癥性腸病治療中的地位及國人對(duì)該藥的反應(yīng)性，為炎癥性腸病的治療提供更多的選擇。