尿微量白蛋白/尿肌酐比值預(yù)測體外循環(huán)心臟手術(shù)后急性腎損傷及預(yù)后的價值分析

胡慧宇，張敏，周興梅，白雨

（上海市第一人民醫(yī)院 1.危重病科，2.急診科，上海 201600）

急性腎損傷（acute kidney injury,AKI）是重癥監(jiān)護病房危重癥患者常見的并發(fā)癥之一，患者死亡率較高。根據(jù)最新的流行病學(xué)數(shù)據(jù)統(tǒng)計，心臟手術(shù)后不同程度的AKI 發(fā)生率可達20%～40%，而且約1%～5%嚴(yán)重AKI 患者需要接受透析治療[1]。目前，由于缺乏防治AKI 的有效手段，早期篩查高危患者并及時給予合理干預(yù)，對降低死亡率尤為關(guān)鍵。根據(jù)李衛(wèi)衛(wèi)等[2]的綜述，術(shù)前貧血、β2-微球蛋白升高、糖尿病、高膽固醇血癥、體外循環(huán)時間、平均動脈壓及術(shù)后血清肌酐（serum creatinine,Scr）水平等都屬于心臟手術(shù)相關(guān)AKI 發(fā)生的重要獨立影響因素。另外，除了Scr、尿素氮（blood urea nitrogen,BUN）及尿量等臨床常用指標(biāo)外，腎損傷分子-1、白細胞介素-6、中性粒細胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白及抑胱素C 等都是近些年新發(fā)現(xiàn)的可為心臟手術(shù)后AKI 預(yù)警和早期診斷提供一定幫助的血清生物學(xué)標(biāo)志物[3]。但是很多指標(biāo)由于存在特異性較低、敏感性不高、時效性不強或作用機制不明等原因，尚未普遍用于臨床，因此尋找檢測技術(shù)成熟、作用確定且敏感、快速、便捷的早期診斷指標(biāo)一直是AKI 研究領(lǐng)域追求的目標(biāo)。尿微量白蛋白/尿肌酐比值（urinary microalbumin/creatinine ratio,uACR）是臨床上常用的造影劑腎病[4]和糖尿病性腎病[5]的早期診斷指標(biāo)，但是用來預(yù)警心臟手術(shù)后AKI的發(fā)生很少有學(xué)者關(guān)注。既往有學(xué)者提出，尿微量白蛋白的變化趨勢與心臟手術(shù)后AKI的發(fā)生密切相關(guān)[6]， 但是筆者基于多年臨床經(jīng)驗，考慮單純檢測尿微量白蛋白絕對值容易受到很多外界因素干擾，例如尿量采集偏差等，準(zhǔn)確性較低，而uACR 可以更好地反映尿微量白蛋白的排泄情況。因此，本研究擬在觀察uACR 在早期預(yù)警體外循環(huán)心臟手術(shù)后發(fā)生AKI 的臨床效能，以及與AKI 患者預(yù)后的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年2月—2019年5月在上海市第一人民醫(yī)院治療的心臟停跳條件下全身麻醉行體外循環(huán)心臟手術(shù)的82 例患者。其中，男性49 例，女性33 例；年齡21 ～78 歲，平均（56.37±13.54）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)： ①術(shù)前經(jīng)體格檢查、超聲心動圖、心電圖及胸片等綜合檢查確診，符合心臟手術(shù)指征；②需要體外循環(huán)條件下行心臟手術(shù)，包括急診和擇期手術(shù)；③所有患者手術(shù)前未發(fā)生AKI；④臨床資料完整，患者及其家屬均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)： ①術(shù)前有慢性腎臟疾病、腎動脈損傷及腎移植手術(shù)史或腎臟替代治療史；②術(shù)前長期服用腎臟毒性藥物；③術(shù)中死亡或者術(shù)后入住重癥監(jiān)護病房（intensive care unit,ICU）＜24 h死亡。本項研究嚴(yán)格遵循赫爾辛基宣言，并通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 術(shù)后AKI 診斷

所有患者術(shù)后入住ICU 后，每天檢測Scr 并記錄每小時尿量，Scr 的檢測采用酶聯(lián)免疫吸附試驗。根據(jù)2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織（Kidney Disease Improving Global Outcomes,KDIGO） 關(guān) 于AKI 的 診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，符合以下情況之一即可診斷為AKI： ①術(shù)后48 h 內(nèi)Scr 上升≥26.5μmol/L（以體外循環(huán)心臟手術(shù)前末次Scr 值為基線值）；②術(shù)后7 d 內(nèi)Scr 上 升≥1.5 倍基線值。手術(shù)7 d 后Scr 升高的影響因素較多，不作為診斷標(biāo)準(zhǔn)。另外按照KDIGO 分期標(biāo)準(zhǔn)（由于尿量采集誤差，本研究并未采取尿量標(biāo)準(zhǔn)）： ①Scr上升1.5 ～＜2 倍基線值或≥26.5μmol/L 為AKI 1 期；②Scr 上升2 ～＜3 倍基線值為AKI 2 期；③Scr 上升≥3 倍基線值或≥353.6μmol/L 為AKI 3 期。其中，AKI 1 期為輕癥AKI，而AKI 2 期和AKI 3 期為重癥AKI。

1.3 研究方法

1.3.1 臨床資料收集收集患者人口學(xué)資料、基礎(chǔ)疾病史、術(shù)前Scr 和估算的腎小球濾過率（eGFR）基線值、術(shù)中體外循環(huán)時間、主動脈阻斷時間、入住ICU 時急性生理學(xué)與慢性健康狀況評估Ⅱ（APACHE Ⅱ）評分。

1.3.2 血液標(biāo)本采集患者入住ICU 后，每天相同時間段（上午6:00 ～8:00）采取肘靜脈血4 ml 置于EDTA 抗凝采血管（美國BD 公司）中，另外每小時留取新鮮尿液，靜置3 000 r/min 離心20 min 取上清液。

1.3.3 生物化學(xué)指標(biāo)檢測采用DXC800 全自動生化分析儀及配套試劑（美國Beckman 公司）檢測血清Scr、BUN、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、尿微量白蛋白及尿肌酐等，并根據(jù)腎臟病飲食改良簡化公式（MDRD）估算eGFR。根據(jù)Scr 判斷患者7 d內(nèi)是否出現(xiàn)AKI，uACR=尿微量白蛋白/尿肌酐。若7 d 內(nèi)發(fā)生AKI，則血液標(biāo)本采集至確診當(dāng)日；若患者未發(fā)生AKI，則連續(xù)采集7 d 靜脈血，保存?zhèn)溆?。選擇膿毒癥AKI 患者確診前1 d、確診當(dāng)日的血液標(biāo)本及未發(fā)生AKI 患者入院后第3 天血液標(biāo)本進行后續(xù)實驗。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 17.0 統(tǒng)計軟件。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗；繪制ROC 曲線，影響因素的分析采用多因素Cox 回歸模型，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 AKI 發(fā)生情況和臨床結(jié)局

AKI 組患者術(shù)后28 d 死亡率為23.33%（7/30），非AKI 組患者醫(yī)院內(nèi)死亡率為3.85%（2/52），經(jīng)χ2檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.534，P=0.019），AKI組高于非AKI 組。

2.2 兩組臨床資料比較

兩組性別比例、高脂血癥、手術(shù)方式（瓣膜手術(shù)、冠狀動脈旁路移植術(shù)及主動脈手術(shù)）、術(shù)前腎功能指標(biāo)（ALT、AST、BUN、Scr、eGFR 及uACR）、術(shù) 中輸血量及深低溫停循環(huán)比例比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；而兩組年齡、高血壓、糖尿病、體外循環(huán)時間、主動脈阻斷時間及入ICU 時指標(biāo)（APACHE Ⅱ評分、Scr、eGFR 及uACR）比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），AKI 組入ICU 時APACHE Ⅱ評分、Scr、uACR 高于非AKI 組，而eGFR 低于非AKI 組。見表1。

表1 兩組臨床資料比較

續(xù)表1

2.3 體外循環(huán)心臟手術(shù)后發(fā)生AKI 的危險因素

選取兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義的變量作為自變量，以AKI 作為因變量（AKI 賦值為1，非AKI 賦值為0），采用多因素Cox 回歸分析，得出年齡、高血壓、糖尿病、體外循環(huán)時間、主動脈阻斷時間及入ICU 時uACR 是體外循環(huán)心臟手術(shù)患者術(shù)后發(fā)生AKI 的獨立危險因素（P＜0.05）。見表2。

2.4 入ICU 時uACR 與AKI 嚴(yán)重程度及28 d 預(yù)后的關(guān)系

入ICU 時，重癥AKI 組與輕癥AKI 組uACR 分別為（70.49±12.35）和（57.84±9.21）mg/g，經(jīng)t檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=3.111，P=0.004）。7 例術(shù)后28 d 內(nèi)死亡的患者與75 例未死亡患者的uACR 分別為（75.86±9.72）和（48.93±25.48）mg/g，經(jīng)t檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=2.764，P=0.007）。

2.5 uACR 對體外循環(huán)心臟手術(shù)后AKI、重癥AKI 及術(shù)后28 d 治療結(jié)局的預(yù)測價值

以AKI 患者術(shù)后入ICU 時uACR 65.78 mg/g 作為檢測指標(biāo)，預(yù)測AKI、重癥AKI 及術(shù)后28 d 內(nèi)死亡患者的ROC 曲線下面積（AUC）。見表3和圖1。

表2 體外循環(huán)心臟手術(shù)患者術(shù)后發(fā)生AKI 的多因素Cox 回歸分析參數(shù)

表3 uACR 對體外循環(huán)心臟手術(shù)患者術(shù)后發(fā)生AKI、重癥AKI 及術(shù)后28 d 內(nèi)死亡的預(yù)測價值

圖1 uACR 預(yù)測體外循環(huán)心臟手術(shù)患者術(shù)后發(fā)生AKI、重癥AKI 及術(shù)后28 d 內(nèi)死亡的ROC 曲線

3 討論

根據(jù)2016年中國心臟外科手術(shù)與體外循環(huán)數(shù)據(jù)白皮書統(tǒng)計，我國體外循環(huán)手術(shù)約占心臟總手術(shù)數(shù)量的70%以上，是目前大多數(shù)心臟直視手術(shù)中不可或缺的技術(shù)手段之一[8]，但是術(shù)后AKI 高發(fā)生率一直是困擾臨床的難題之一。這主要是由于全身麻醉患者行體外循環(huán)心臟手術(shù)時體內(nèi)各器官處于缺血再灌注狀態(tài)，尤其以腎臟最易受累，從而導(dǎo)致含氮和非含氮代謝產(chǎn)物在腎臟大量蓄積，可以在短時間內(nèi)（術(shù)后幾小時至數(shù)天）內(nèi)引起AKI[9]。本研究共納入82 例體外循環(huán)心臟手術(shù)患者，其中30 例患者發(fā)生術(shù)后AKI，發(fā)生率36.58%，這與國外NATANOV 等[10]的研究結(jié)果基本一致。既往關(guān)于AKI 的定義一直未達成共識，近些年隨著對其發(fā)病機制研究的深入，AKI 已經(jīng)不僅僅局限于腎衰竭，很多輕癥AKI 也是威脅患者生命的重要因素。2012年KDIGO 指南[7]重新更新了AKI 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，將Scr 變化趨勢和尿量作為最主要的診斷指標(biāo)，從而大大提前了AKI 干預(yù)的窗口期。但是有研究發(fā)現(xiàn)，很多患者即使出現(xiàn)Scr 輕微升高，最終也會發(fā)生醫(yī)院內(nèi)死亡[11]。而且KDIGO 標(biāo)準(zhǔn)中并未考慮尿路梗阻、術(shù)前液體復(fù)蘇等情況，因此很多學(xué)者對KDIGO 關(guān)于AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)也一直存有爭議，希望尋找更敏感、更有時效性和臨床應(yīng)用價值的指標(biāo)以提高AKI 的診斷效率，進而降低ICU 的死亡率。

Scr 和尿量變化敏感性較低的原因是容易受到其他因素的干擾，例如年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、飲食中外源性肌酐攝入、肌肉指數(shù)、甲狀腺功能亢進癥、肢端肥大癥及藥物因素等影響[12]。因此Scr 對于AKI 的診斷特異性較低，而且時效性有限，很多患者往往在發(fā)生腎損傷48 ～72 h 時才出現(xiàn)Scr 升高，這主要是由于腎臟本身有很大的儲備功能，多數(shù)患者當(dāng)eGFR下降至正常值的1/3，Scr 才會表現(xiàn)出異常升高[13]。另外，尿量檢測誤差較大，很多患者使用了利尿劑，導(dǎo)致尿量增多，或?qū)σ后w管理缺乏經(jīng)驗。因此在本研究中，由于樣本入組時間跨度較大，筆者并未選擇尿量作為AKI 診斷依據(jù)。所以目前臨床只是將Scr 和尿量變化作為AKI 診斷指標(biāo)，并不能作為預(yù)警指標(biāo)。

GRAMS 等[14]收集11 200 例動脈粥樣硬化患者資料進行一項大型前瞻性、橫斷面研究，發(fā)現(xiàn)隨著uACR 升高，患者發(fā)生AKI 的風(fēng)險逐漸增加。尿微量白蛋白可以反映腎臟對蛋白質(zhì)的滲漏狀態(tài)，并且與腎小球基底膜的損傷程度呈正比，是腎組織損傷的早期病理性變化[15]。尿微量白蛋白和尿肌酐都與機體代謝平衡密切相關(guān)，但是影響因素較多，單純檢測某一項指標(biāo)的絕對值并不完全可靠。而影響兩者的因素基本一致，因此uACR 在個體中維持相對恒定狀態(tài)，更能夠準(zhǔn)確地反映腎功能損傷狀態(tài)。本研究中，AKI 組和非AKI 組術(shù)前uACR 基線值比較無差異，但是體外循環(huán)心臟手術(shù)后入住ICU 時，AKI 組患者uACR 明顯高于非AKI 組，而且AKI 病情越嚴(yán)重，uACR 越高。一方面反映腎小球基底膜通透性升高；另一方面也說明腎小管重吸收發(fā)生障礙，兩者交替作用導(dǎo)致腎小球濾過的低分子量白蛋白增多，而腎小管重吸收的白蛋白量減少，是腎損傷早期病變機制之一。為了驗證uACR 是否可作為AKI 的預(yù)測指標(biāo)，筆者分別采用多因素Cox 回歸模型和ROC 曲線分析，證實uACR 是體外循環(huán)心臟手術(shù)后發(fā)生AKI 的獨立危險因素，而且其預(yù)測AKI 及術(shù)后28 d 短期預(yù)后的臨床效能較高。

綜上所述，體外循環(huán)心臟手術(shù)對腎臟易造成缺血再灌注損傷，由于缺乏有效的防治手段，目前臨床仍以早診斷、早干預(yù)作為改善患者預(yù)后的關(guān)鍵，而uACR 作為一種相對穩(wěn)定且檢測方便的指標(biāo)，在一定程度上可反映腎臟早期損傷程度，有望成為體外循環(huán)心臟手術(shù)后發(fā)生AKI 的早期預(yù)警分子和預(yù)后判斷分子。但是本研究也存在一定的局限性，例如未分析uACR 在整個AKI 演變過程中的作用，因此uACR 是否可作為體外循環(huán)心臟手術(shù)后發(fā)生AKI 的預(yù)警分子仍需要后續(xù)進一步研究。