TyG指數與穩(wěn)定性冠心病及冠狀動脈鈣化斑塊負荷的相關性

司月喬，范文俊，高秀鑫，韓超，劉靜怡，孫王樂賢

血管內皮損傷、免疫炎癥反應失衡、代謝失調在冠狀動脈疾病（coronary artery disease，CAD）的發(fā)病過程中均發(fā)揮著重要作用，胰島素抵抗使機體處于全身炎癥環(huán)境，促進了冠狀動脈粥樣硬化鈣化斑塊的形成與發(fā)展［1-3］。三酰甘油葡萄糖（triglyceride glucose，TyG）指數是胰島素抵抗的一項簡便且廉價的替代預測指標。有研究報道其預測能力比穩(wěn)態(tài)模型（HOMA-IR）更好［4］。高TyG指數不僅與2型糖尿病的發(fā)生和發(fā)展有關，還影響冠狀動脈鈣化（coronary artery calcification，CAC），并導致不良心血管事件的發(fā)生［5-6］。然而，TyG指數在CAD及粥樣硬化斑塊形成和發(fā)展過程中的作用機制尚不清楚。本研究旨在探討TyG 指數與CAD 及冠狀動脈鈣化斑塊負荷的相關性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 連續(xù)收集2015 年9 月—2017 年6 月于承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院住院的疑似穩(wěn)定性CAD 且符合納入標準的患者620例為研究對象，根據冠狀動脈CT血管成像（coronary computed tomographic angiography，CCTA）診斷的冠狀動脈狹窄程度，將所有研究對象分為CAD組（n=449）和non-CAD組（n=171）。CCTA 成像診斷CAD 的標準：冠狀動脈主干或任一主要分支管腔狹窄≥50%。納入標準：存在胸痛及等同癥狀，臨床可疑診斷為CAD［7］；均接受CCTA。排除標準：（1）急性冠脈綜合征。（2）1型糖尿病或繼發(fā)性糖尿病。（3）嚴重心臟病，如主動脈夾層、縮窄性心包炎或肥厚型心肌病。（4）結締組織病。（5）慢性腎臟病4期及以上。該研究已通過醫(yī)院倫理委員會批準，患者書面知情同意。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 收集所有研究對象的人口學特征及臨床資料，包括：年齡、性別、身高、體質量、入院時靜息狀態(tài)收縮壓（SBP）和舒張壓（DBP）；是否患有高血壓病、2型糖尿病、血脂異常、缺血性腦卒中等；三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDLC）、空腹血糖、血常規(guī)、血生化和超聲心動圖等輔助檢查結果。體質量指數（BMI）=體質量（kg）/身高（m）2。TyG指數［8］=ln［空腹TG（mg/dL）×空腹血糖（mg/dL）/2）］，其中TG（1 mg/dL=0.011 mmol/L），空腹血糖（1 mg/dL=0.056 mmol/L）。淋巴單核比（LMR）=淋巴細胞數/單核細胞數。血漿動脈粥樣硬化指數（atherogenic index of plasma，AIP）=lg（TG/HDL-C）。

1.2.2 CCTA檢查 所有研究對象均接受128-MDCT掃描系統(tǒng)（Definition As+，Siemens Medical Solution，Germany）CCTA檢查，在CT 工作站上使用放射學半自動軟件程序AW4.7（General Electric，Chicago，IL，USA）測量心表面脂肪組織（epicardial adipose tissue，EAT）和 心 外 膜 脂 肪 組 織（pericardial adipose tissue，PAT），將CCTA影像衰減閾值范圍設定為-190～-30 HU，利用軟件三維重建容積測量功能，軟件程序自動測量。EAT 體積通過測量肺動脈分叉的最低層面至臟層心包的最低層面范圍內獲得［9］。PAT體積通過手動追蹤和逐層繪制心包獲得［10］。冠狀動脈鈣化評分（coronary artery calcification score，CACS）定義為至少4個連續(xù)像素，CT密度為130 HU（Agatston 方法）［11］?？侫gatston CACS 計算為所有冠狀動脈的總和。根據CACS將所有研究對象分為4個亞組［12］：無CAC 組（CACS=0），輕度CAC 組（0＜CACS≤100），中度CAC組（100＜CACS≤400），重度CAC組（CACS＞400）。

1.3 統(tǒng)計學方法 所有數據處理和統(tǒng)計學分析均使用SPSS 19.0 軟件。使用Kolmogorov-Smirnova 方法檢驗所有定量資料，偏態(tài)分布資料用M（P25，P75）表示，2 組間比較用Mann-WhitneyU檢驗，多組間比較用Kruskal-WallisH檢驗，組間多重比較用All pairwise法，非參檢驗組間多重比較時應校正檢驗水準α=0.008 3；正態(tài)分布的定量資料用表示，2組間均數比較用獨立樣本t檢驗，多組間比較檢驗方差齊，故用單因素方差分析，組間多重比較用Bonferroni 法。定性資料用率或構成比（%）表示，2 組間比較用χ2檢驗。用ROC 曲線確定TyG 指數的最佳診斷界值。定量資料間的相關性采用Spearmen 秩相關。建立多因素二元Logistic 回歸模型1 和模型2，分別分析CAD和CAC的危險因素。均為雙側檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 CAD 組與non-CAD 組患者的基線特征比較 CAD組男性、胸痛、有吸煙史、高血壓病、血脂異常、2 型糖尿病、缺血性腦卒中、室壁運動異常的比例較non-CAD 組高。CAD 組入院SBP、左心室舒張末期內徑（LVEDD）和左心室收縮末期內徑（LVESD）、肌酐、尿素氮、PAT 和 EAT 體積較 non-CAD 組高。CAD 組 TC 和 TG 升高、有 CAC 和 TyG 指數升高的比例較non-CAD 高（P＜0.05 或P＜0.01），見表1。

Tab.1 Baseline characteristics of CAD group and non-CAD group表1 CAD組與non-CAD組基線特征

2.2 TyG 指數診斷 CAD 的臨床價值 ROC 曲線分析TyG 指數診斷CAD 的最佳截斷值為8.23，曲線下面積為0.580（P＜0.05），敏感度為74.6%，特異度為39.2%，陽性預測值為86.9%，陰性預測值為22.2%。

2.3 高TyG 指數組與低TyG 指數組臨床資料比較 高TyG指數組老年患者的比例較低TyG指數組低，而CAD、2 型糖尿病、血脂異常和CAC 的比例較低TyG 指數組高（均P＜0.05）。高TyG 指數組BMI、外周血白細胞、總蛋白、白蛋白水平、EAT 和PAT 體積較低TyG指數組高（均P＜0.05）。2組間高血壓病比例差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。

Tab.2 Variables comparison between high TyG index group and low TyG index group表2 高TyG指數組與低TyG指數組單因素比較

2.4 冠狀動脈鈣化情況不同CAC 組間EAT 體積、PAT體積和TyG指數比較 EAT體積和PAT體積在中度 CAC、重度 CAC 組較無 CAC 組、輕度 CAC 高，TyG 指數在輕度CAC 組最高，EAT 體積在中度CAC組最高，PAT 體積在重度CAC 組最高（P＜0.05），見表3。

2.5 TyG指數與CACS和CAD危險因素的相關性分析 CACS、EAT 體積、PAT 體積、BMI、外周血白細胞、血總蛋白、血白蛋白、血尿酸、LMR和AIP與TyG指數呈正相關，而年齡、血清鎂與TyG指數呈負相關（均P＜0.05）。EAT 體積、PAT 體積、年齡、入院SBP、LDL-C 和血尿酸與 CACS 呈正相關（均P＜0.05）。此外，BMI、外周血白細胞、AIP 與 EAT 和PAT呈正相關（均P＜0.05），見表4。

2.6 CAD 多重危險因素分析 以有無CAD（有=1，無=0）為因變量，以經單因素篩選P＜0.05的二分類變量性別（男性=1，女性=0）、高血壓?。ㄓ?1，無=0）、缺血性腦卒中（有=1，無=0）、尿素氮升高（尿素氮＞7.1 mmol/L=1，尿素氮≤7.1 mmol/L=0）、TyG指數（TyG指數≥8.23=1，TyG指數＜8.23=0），以及CAD的經典危險因素 LDL-C（LDL-C＞3.38 mmol/L=1，LDL-C≤3.38 mmol/L=0）為自變量，擬合CAD 多因素二元Logistic 回歸模型。除男性、高血壓病、缺血性腦卒中、LDL-C 升高、血尿素氮升高是CAD 的經典的獨立危險因素外，TyG指數≥8.23是新發(fā)現的CAD獨立危險因素（P＜0.05），見表5。

Tab.3 Comparison of EAT volume,PAT volume and TyG index between different coronary artery calcification groups表3 冠狀動脈不同程度鈣化組間EAT體積、PAT體積、TyG指數的比較

Tab.4 Correlation analysis of variables and TyG index表4 各變量與TyG指數的相關性分析

2.7 CAC 多重危險因素分析 以有無CAC（CACS＞0=1，CACS 為0=0）為因變量，以經單因素篩選P＜0.05 的變量性別（男性=1，女性=0）、入院SBP 升高（入院SBP≥140 mmHg =1，入院SBP＜140 mmHg =0）、缺血性腦卒中（有=1，無=0）、血尿素氮（尿素氮＞7.1 mmol/L=1，尿素氮≤7.1 mmol/L=0）、TyG 指數（TyG 指數≥8.23=1，TyG 指數＜8.23=0），以及CAD 經典危險因素有無LDL-C 升高（LDL-C＞3.38 mmol/L=1，LDL-C≤3.38 mmol/L=0）為自變量，擬合冠狀動脈鈣化多因素二元Logistic 回歸模型。除男性、入院SBP升高、缺血性腦卒中、LDL-C升高、血尿素氮升高是CAC 的經典獨立危險因素外，TyG指數≥8.23 也是 CAC 的獨立危險因素（P＜0.05），見表6。

Tab.5 Multiple Logistic regression model for CAD risk factors表5 CAD多重危險因素Logistic回歸模型

Tab.6 Multiple Logistic regression model for coronary artery calcification risk factors表6 CAC多重危險因素Logistic回歸模型

3 討論

胰島素抵抗可導致冠狀動脈血管張力升高，促進炎癥反應，加速冠狀動脈粥樣硬化和促進血栓形成［13-14］。CAC和CAD發(fā)生發(fā)展的過程和許多危險因素，包括炎癥、內皮功能障礙、血脂異常和糖尿病均與胰島素抵抗促動脈粥樣硬化相關［15-17］。TyG 指數是由Simental-Mendía等［18-20］首次發(fā)現的與胰島素抵抗相關的預測指標，是早期糖尿病的有效預測指標，與冠狀動脈粥樣硬化和心血管疾病相關，可能增加CAD的患病風險。

本研究分別建立了CAD 和CAC 的二元Logistic回歸危險因素模型，發(fā)現除經典危險因素男性、高血壓病、缺血性腦卒中、LDL-C 升高外，TyG 指數升高是CAD 和CAC 的獨立危險因素。TyG 指數在CAD的各階段發(fā)揮潛在的作用，影響動脈粥樣硬化斑塊的形成和發(fā)展，與冠狀動脈僵硬度密切相關。研究報道，TyG指數與CAC及冠狀動脈狹窄相關，可預測心血管疾病，并且與合并2 型糖尿病的穩(wěn)定CAD 患者的心血管預后相關［21-23］。Cho等［20］發(fā)現，TyG指數與無2 型糖尿病患者的CAD 存在獨立相關性。Lambrinoudaki 等［24］研究報道，TyG 指數與頸動脈粥樣硬化和僵硬度顯著相關，可預測亞臨床動脈粥樣硬化。高TyG 指數表明機體處于胰島素抵抗狀態(tài)，可抑制脂肪組織的脂解并增加新生脂肪形成，促進冠狀動脈粥樣斑塊的形成和發(fā)展，并加速CAD 發(fā)展，可導致不良心血管事件的發(fā)生［25-26］。本研究發(fā)現，TyG指數還與LMR和AIP相關，因此TyG指數升高影響CAD的炎癥反應和動脈粥樣硬化進程，可能作為CAD和CAC患病的預測指標。

高TyG 指數不僅促進炎癥反應，還影響正常的代謝活動，與心血管疾病風險增加相關。在本研究中，高TyG指數組CAD、CAC、2型糖尿病和血脂異常的比例較低TyG 指數組高，且TyG 指數與BMI 和CACS呈正相關。TyG指數與代謝性疾病有關，脂質堆積可導致胰島素抵抗，造成炎癥反應和代謝異常，加速代謝綜合征、糖尿病、血管粥樣硬化的發(fā)展［27-28］。既往研究也表明肥胖可導致TyG 指數升高，可預測糖尿病和代謝綜合征，與冠狀動脈狹窄和CAD 風險增加相關［29-30］。因此，TyG 指數與 CAD 的經典臨床危險因素存在相關性，增加CAD的患病風險，與冠脈粥樣硬化斑塊負荷和CAD患病相關。

此外，本研究還發(fā)現EAT、PAT體積與TyG指數呈正相關。內臟脂肪組織增生肥大可通過不同的途徑和機制導致胰島素抵抗，但目前尚鮮見研究報道TyG 指數與EAT、PAT 的相關性［31］。EAT、PAT 可能通過引起胰島β細胞功能障礙和胰島素抵抗與TyG指數相關，而TyG指數升高表明存在胰島素抵抗，可導致炎性因子釋放和代謝功能障礙、增加CAD 風險，進一步促進了EAT、PAT中脂肪細胞的增生和堆積，因此TyG指數與EAT、PAT存在密切相關。

總之，TyG 指數是 CAD 和 CAC 的獨立危險因素。高TyG 指數與冠狀動脈粥樣硬化斑塊負荷及CAD 嚴重程度相關。因此，TyG 指數有望成為CAD和CAC簡單而有效的預測指標。