紫杉醇治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的實(shí)驗(yàn)研究概況及展望

曾健 韋楚楚 盛正和

【摘 要】 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎以增殖性滑膜炎、血管翳形成、軟骨破壞為典型病理表現(xiàn)。研究表明，紫杉醇具有抑制血管生成和關(guān)節(jié)滑膜增殖以及調(diào)節(jié)免疫等作用，對(duì)治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎有應(yīng)用前景。就目前紫杉醇治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)行總結(jié)和展望，以期為進(jìn)一步的作用機(jī)制和臨床應(yīng)用研究提供借鑒。

【關(guān)鍵詞】 關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕;紫杉醇;成纖維樣滑膜細(xì)胞;細(xì)胞凋亡;綜述

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以累及四肢關(guān)節(jié)為主、并可致多臟器損害的慢性自身免疫性疾病，因其高致殘率嚴(yán)重危害患者健康和生活質(zhì)量。本病以增殖性滑膜炎、血管翳形成、軟骨破壞為典型病理表現(xiàn)[1]。目前研究表明，RA發(fā)病機(jī)制是由多種炎癥因子、細(xì)胞因子和復(fù)雜信號(hào)通路參與的關(guān)節(jié)炎癥及自身免疫紊亂，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞、多臟器損害。但RA復(fù)雜機(jī)制下的調(diào)控途徑及分子機(jī)制仍未完全明確。目前治療RA以改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）為主，可一定程度緩解或控制病情，但容易出現(xiàn)諸多不良反應(yīng)[2];應(yīng)用生物制劑雖可獲得良好療效，但昂貴的價(jià)格往往使患者難以接受。因此，進(jìn)一步開發(fā)抗滑膜炎及血管增生并且可改善免疫紊亂的多靶點(diǎn)新藥成為目前RA研究的熱門和難點(diǎn)。

RA發(fā)病多以外周關(guān)節(jié)滑膜為靶組織，病變關(guān)節(jié)微環(huán)境中可見(jiàn)滑膜細(xì)胞增殖活躍、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、血管新生廣泛存在[3-4]，此與惡性腫瘤細(xì)胞的增殖特征類似。研究表明，抗腫瘤藥紫杉醇（PTX）具有抗血管生成、抑制關(guān)節(jié)滑膜增殖、控制炎癥反應(yīng)以及調(diào)節(jié)免疫等多重作用[5]，對(duì)治療RA有應(yīng)用前景。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外均有研究者通過(guò)基礎(chǔ)研究證實(shí)其對(duì)RA具有一定的防治作用。故本文就PTX治療RA相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)行總結(jié)和展望，以推進(jìn)治療RA新藥物的研究，并為進(jìn)一步闡明PTX治療RA的作用機(jī)制和臨床應(yīng)用方面的研究提供借鑒。

1 概 述

PTX是從紅豆杉中提取的一種有絲分裂抑制藥物，具有天然、廣譜的抗腫瘤活性。該藥早在1992年就被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)為卵巢癌治療藥物，1994年又被批準(zhǔn)用于乳腺癌治療。迄今為止，以其獨(dú)特的抗癌作用機(jī)制和廣譜的抗癌活性被臨床廣泛應(yīng)用，對(duì)卵巢癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、食管癌及精原細(xì)胞瘤等均有良好的療效[6-7]。研究表明，PTX可選擇性地與細(xì)胞內(nèi)微管結(jié)合，穩(wěn)定微管并抑制微管動(dòng)力學(xué)，干擾阻礙細(xì)胞有絲分裂活動(dòng)，使細(xì)胞周期阻滯于G2/M期，并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[8]。同時(shí)，PTX還能通過(guò)激活巨噬細(xì)胞，調(diào)節(jié)T、B淋巴細(xì)胞數(shù)量，誘導(dǎo)腫瘤壞死因子和干擾素釋放[9]，廣泛調(diào)節(jié)宿主免疫系統(tǒng)，發(fā)揮抗癌作用。

2 PTX促進(jìn)滑膜細(xì)胞凋亡

成纖維樣滑膜細(xì)胞（FLS）為滑膜主要組成細(xì)胞。研究證實(shí)，F(xiàn)LS過(guò)度增殖與關(guān)節(jié)滑膜炎、血管翳形成及關(guān)節(jié)侵蝕破壞密切相關(guān)[10-11]，故目前認(rèn)為抑制FLS增殖是治療RA的重要手段之一[12]。最早BRAHN等[13-14]發(fā)現(xiàn)，PTX可減輕佐劑Ⅱ型膠原蛋白誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎大鼠（CIA，一種T細(xì)胞依賴性RA動(dòng)物模型）的關(guān)節(jié)癥狀，甚至在CIA發(fā)病前使用PTX預(yù)防治療可抑制骨侵蝕發(fā)生，防止CIA出現(xiàn)。近年來(lái)，已有研究證實(shí)，PTX同樣可以增加微管聚合以干擾滑膜細(xì)胞的有絲分裂，將FLS阻滯于G2/M期并誘導(dǎo)加速凋亡，從而抑制滑膜增生[15]，起到保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨的作用[16]。HUI等[17-18]通過(guò)體外研究發(fā)現(xiàn)，PTX可選擇性誘導(dǎo)RA增生的滑膜細(xì)胞凋亡，而備用性滑膜細(xì)胞和軟骨細(xì)胞則不受影響。

3 PTX抑制血管生成

不可控血管新生是造成滑膜增生、炎癥反應(yīng)及自身免疫功能異常的重要機(jī)制，也是RA發(fā)病的特征之一。在RA關(guān)節(jié)滑膜存在大量血管新生，其進(jìn)一步進(jìn)展出現(xiàn)滑膜血管翳形成，并最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞、重構(gòu)[19]。BRAHN等[13]的研究較先表明了PTX對(duì)新生血管形成具有抑制作用。OLIVER等[20]則通過(guò)對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，PTX與AMG-1470抑制關(guān)節(jié)滑膜新生血管生成的作用相當(dāng)，而AGM-1470是具有明顯抑制局部微血管形成作用的藥物。PTX還能通過(guò)調(diào)節(jié)血管生成介質(zhì)，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、γ干擾素（INF-γ）等因子表達(dá)，以降低血管內(nèi)皮細(xì)胞遷徙、增殖，進(jìn)一步有效抑制血管新生[21]。XU等[22]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，PTX可顯著改善CIA大鼠滑膜微血管密度（MVD）及病理評(píng)分，降低VEGF、缺氧誘導(dǎo)因子-1α等因子的表達(dá)，并且兩者呈正相關(guān)，證實(shí)可抑制血管生成以緩解CIA關(guān)節(jié)病變。

4 PTX控制炎癥反應(yīng)

炎性病變?cè)赗A發(fā)病各階段均有存在。炎性微環(huán)境由巨噬細(xì)胞、FLS及血管內(nèi)皮細(xì)胞等相互影響，從而釋放多種炎癥因子及其他介質(zhì)[23]，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)促進(jìn)滑膜增殖、血管新生等病變，并通過(guò)一系列反應(yīng)導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎癥和破壞。常見(jiàn)的炎癥因子有白細(xì)胞介素家族（如IL-6、IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、VEGF等[24]。目前實(shí)驗(yàn)研究也提示PTX通過(guò)調(diào)節(jié)多種炎癥因子起到控制關(guān)節(jié)炎癥的作用。如ZHAO等[25]研究發(fā)現(xiàn)，PTX可降低CIA大鼠C-Ⅱ抗體作用，并顯著抑制TNF-α、VEGF等炎癥因子的表達(dá)，通過(guò)控制炎癥反應(yīng)起到治療作用，使關(guān)節(jié)滑膜增殖、血管翳形成和骨破壞的評(píng)分下調(diào)。亦有其他較多研究均涉及PTX對(duì)炎癥因子的調(diào)節(jié)作用，不再贅述。但目前PTX調(diào)控炎癥免疫反應(yīng)的相關(guān)分子機(jī)制及信號(hào)通路仍然不清晰，需要更多基礎(chǔ)研究加以闡明。

5 PTX調(diào)節(jié)免疫作用

RA的發(fā)生、發(fā)展與免疫細(xì)胞功能異常密切相關(guān)，包括單核/巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞等均參與其中[26-27]。在關(guān)節(jié)起病后微環(huán)境可見(jiàn)大量免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，主要通過(guò)分泌免疫調(diào)節(jié)性因子[28-29]（如目前已知的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子、趨化因子等）等發(fā)揮致病作用。PTX對(duì)自身免疫異常具有廣泛的調(diào)節(jié)作用，可能是通過(guò)促進(jìn)免疫細(xì)胞凋亡和調(diào)控細(xì)胞因子的分泌參與免疫調(diào)節(jié)。如SAOUT等[30]研究發(fā)現(xiàn)，PTX能調(diào)節(jié)體內(nèi)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的數(shù)量，使IL-2、INF-γ等細(xì)胞因子分泌減少，還使CD3+T細(xì)胞的殺傷活性降低，發(fā)揮免疫抑制作用。筆者團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，PTX可下調(diào)CIA大鼠病變滑膜組織中P-NF-κB P65和TLR4的表達(dá)，并減少血清中IL-6、IL-12、IL-1β、TNF-α和基質(zhì)金屬蛋白酶-3的含量，通過(guò)改善炎癥和免疫活動(dòng)、促進(jìn)FLS凋亡以達(dá)到治療作用[31]。

6 總結(jié)與展望

FLS增殖、血管新生、炎癥反應(yīng)是RA關(guān)節(jié)進(jìn)行性破壞的重要機(jī)制，已被公認(rèn)為是用于RA治療的有效途徑。盡管目前不少抗風(fēng)濕藥物對(duì)調(diào)節(jié)免疫或控制炎癥可起到較好作用，但能以多重作用和多劑型起到改善RA關(guān)節(jié)病變及自身免疫紊亂的藥物不多。目前抗腫瘤藥物甲氨蝶呤已成為RA治療的基石用藥。而同樣作為抗腫瘤藥的PTX已廣泛應(yīng)用于抗腫瘤治療，本文所綜述的相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究可充分表明PTX同時(shí)具有促進(jìn)FLS凋亡、抑制血管增生、控制炎癥反應(yīng)以及調(diào)節(jié)自身免疫等多重作用，有望成為RA治療藥物的新選擇。但目前PTX用于RA的治療機(jī)制及臨床應(yīng)用研究仍然嚴(yán)重不足。由于PTX受劑量限制性、毒性、耐藥性、心臟損害以及骨髓抑制等缺點(diǎn)影響，臨床應(yīng)用受到了一定的限制，故而亟待更多關(guān)于治療機(jī)制和安全性的研究為臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。若能通過(guò)進(jìn)一步深入研究闡明其作用機(jī)制，并改進(jìn)藥物安全性，我們有理由相信PTX對(duì)RA治療具有很好的應(yīng)用前景。

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收稿日期：2020-04-17;修回日期：2020-06-03