健脾補(bǔ)腎法聯(lián)合左卡尼汀治療慢性腎衰竭的臨床研究*

吳志平，林苗，章甜

（杭州市第三人民醫(yī)院 腎內(nèi)科，浙江 杭州 310020）

慢性腎衰竭是各種慢性腎臟病進(jìn)行性發(fā)展的最終結(jié)局[1]。終末期腎衰竭階段，容易合并代謝性酸中毒、心血管疾病等并發(fā)癥造成致殘率和病死率高[2-3]。其通常伴胸悶、浮腫、乏力、惡心嘔吐、慢性貧血、電解質(zhì)紊亂、代謝性酸中毒及心力衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥，但經(jīng)積極保守治療癥狀緩解則仍能夠在一段時(shí)間內(nèi)處于穩(wěn)定狀態(tài)，延緩需要進(jìn)行透析的時(shí)間[4-5]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，慢性腎衰竭發(fā)病屬本虛標(biāo)實(shí)證，即腎虛為本，濁毒為標(biāo)，瘀血、水濕、痰飲等位加重因素[6]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥可改善慢性腎衰竭患者浮腫、惡心嘔吐、納差、乏力等癥狀，延緩腎移植和需要進(jìn)行透析的時(shí)間，提高慢性腎衰竭患者生存質(zhì)量，顯示良好的療效[7]。本文旨在探討健脾補(bǔ)腎法聯(lián)合左卡尼汀治療慢性腎衰竭的療效及對(duì)患者腎功能、炎癥因子和免疫功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月—2018年12月杭州市第三人民醫(yī)院收治的慢性腎衰竭4、5 期患者62 例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀(guān)察組和對(duì)照組，每組31 例。觀(guān)察組男性18 例，女性13 例；年齡45 ～74 歲，平均（66.83±6.51）歲；平均呼吸（20.13±1.25）次/min；平均心率（77.69±3.86）次/min；平均腎小球?yàn)V過(guò)率（10.25±2.17）ml/min。對(duì)照組男性19 例，女性12 例；年齡47 ～75 歲，平均（67.54±5.38）歲；平均呼吸（20.24±1.16）次/min；平均心率（77.34±3.25）次/min；平均腎小球?yàn)V過(guò)率（10.51±2.54）ml/（min·1.73 m2）。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《慢性腎功能衰竭中西醫(yī)結(jié)合診療指南》[8]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)： 腎損害≥3 個(gè)月，腎臟病理形態(tài)異常，臨床分期4、5 期；腎衰竭、腎小球?yàn)V過(guò)率＜30 ml/（min·1.73 m2）。

1.1.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[9]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，辯證屬脾腎氣虛證，主癥： 氣短懶言、倦怠無(wú)力、腰膝酸軟、食少納呆；次癥： 脘腹脹滿(mǎn)、大便不實(shí)、舌淡有齒痕、口淡不渴、脈沉細(xì)。

1.1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合慢性腎臟病診斷標(biāo)準(zhǔn)，且均行維持性血液透析治療；②年齡18 ～75 歲，性別不限；③感染、高血壓、電解質(zhì)紊亂、酸中毒等得到有效控制；④臨床資料完整；⑤患者及其家屬知情同意。

1.1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)①糖尿病腎??；②合并活動(dòng)期惡性腫瘤，造血系統(tǒng)或肝硬化失代償期等嚴(yán)重原發(fā)性疾??；③近2 周內(nèi)發(fā)生急性感染，如創(chuàng)傷、手術(shù)、發(fā)熱、咳嗽、腹瀉等；④既往3 個(gè)月內(nèi)服用免疫抑制劑或糖皮質(zhì)激素等；⑤精神疾??；⑥對(duì)本研究中的藥物過(guò)敏；⑦妊娠或哺乳期婦女。

1.2 方法

兩組患者入院后采取對(duì)癥處理，出院后門(mén)診維持檢查治療，包括飲食治療、控制血壓，維持酸堿、電解質(zhì)、水平衡等。對(duì)照組給予左卡尼汀注射劑[意大利SPA 公司，5 ml（1 g/支）]1.0 g/次，靜脈注射，3 次/周；觀(guān)察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上結(jié)合腎炎康復(fù)片（天津同仁堂集團(tuán)股份有限公司，0.48 g×45 片）4 片/次，口服，3 次/d。兩組療程均為3 個(gè)月。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[9]中的療效評(píng)價(jià)。①顯效： 患者癥狀消失或明顯減輕，血肌酐（serum creatinine, Scr）降低≥20%，以及內(nèi)生肌酐清除值增加≥20%；②有效： 患者癥狀有所減輕，Scr 降低≥10%，以及內(nèi)生肌酐清除值增加≥10%；③無(wú)效： 患者癥狀無(wú)改善，Scr 降低＜10%或升高，以及內(nèi)生肌酐清除值增加＜10%或降低。

1.4 觀(guān)察指標(biāo)

1.4.1 兩組治療前后主要癥狀積分包括氣短懶言、倦怠無(wú)力、腰膝酸軟、食少納呆。①氣短懶言。輕度（2 分）： 氣力不足，多語(yǔ)則感疲乏；中度（4 分）： 體虛氣短，懶于言語(yǔ)；重度（6 分）： 語(yǔ)言低微、斷續(xù)或無(wú)力言語(yǔ)。②倦怠無(wú)力。輕度（2 分）： 患者偶感疲乏，程度輕微，可堅(jiān)持輕度體力勞動(dòng)；中度（4 分）： 一般運(yùn)動(dòng)則感乏力，勉強(qiáng)支持日常運(yùn)動(dòng)；重度（6 分）： 休息亦感疲乏無(wú)力，無(wú)法堅(jiān)持日?；顒?dòng)。③腰膝酸軟。輕度（2 分）： 晨起腰酸，捶打即止；中度（4 分）： 腰酸持續(xù)，膝軟，下肢沉重；重度（6 分）： 腰酸難忍，膝軟不欲行走。④食少納呆。輕度（2 分）： 食欲欠佳，口味不香，適量減少＜25%；中度（4 分）： 食欲不振，口味不香，適量減少25%～50%；重度（6 分）： 食欲甚差，無(wú)饑餓感，食欲量減少＜50%。

1.4.2 兩組治療前后腎功能指標(biāo)變化包括尿素氮（blood urea nitrogen, BUN）和Scr，分別于治療前1 d與治療3 個(gè)月末清晨空腹抽取6 ml 靜脈血，分離血清，2 500 r/min 離心10 min，半徑10 cm，于-20℃條件下保存待測(cè)，采用尿酶電極法檢測(cè)BUN 水平，采用苦味酸法檢測(cè)Scr 水平。

1.4.3 兩組治療前后炎癥因子變化包括腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）、超敏C反應(yīng)蛋白（hypersensitive C-reactive protein, hs-CRP）。取上述分離血清標(biāo)本，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)TNF-α 水平；采用免疫比濁法測(cè)定hs-CRP 水平。

1.4.4 兩組治療前后免疫功能變化及不良反應(yīng)發(fā)生情況分別于治療前1 d 與治療3 個(gè)月末清晨空腹抽取3 ml 外周靜脈血，采用美國(guó)BD 公司流式細(xì)胞儀檢測(cè)外周血T 淋巴細(xì)胞亞群變化。觀(guān)察兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療療效比較

兩組治療總有效率比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.565，P=0.010），觀(guān)察組高于對(duì)照組。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療療效比較 [n =31，例（%）]

2.2 兩組治療前后主要癥狀積分比較

觀(guān)察組與對(duì)照組治療前后氣短懶言、倦怠無(wú)力、腰膝酸軟、食少納呆積分的差值比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=11.425、26.142、16.032 和15.594，均P=0.000），觀(guān)察組高于對(duì)照組。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后主要癥狀積分比較 （n =31，分，±s）

表2 兩組治療前后主要癥狀積分比較 （n =31，分，±s）

注： ?與治療前比較，P ＜0.05。

組別 氣短懶言 倦怠無(wú)力 腰膝酸軟 食少納呆觀(guān)察組治療前 4.92±1.24 4.73±0.89 4.53±0.73 4.83±0.73治療后 2.34±0.43? 2.17±0.54? 2.19±0.34? 2.04±0.39?差值 2.57±0.68 2.58±0.32 2.35±0.37 2.75±0.41對(duì)照組治療前 4.87±1.39 4.69±0.67 4.49±0.65 4.89±0.56治療后 3.94±0.75? 3.74±0.42? 3.24±0.67? 3.32±0.53?差值 0.93±0.42 0.94±0.14 1.26±0.08 1.58±0.08

2.3 兩組治療前后BUN、Scr 水平比較

觀(guān)察組與對(duì)照組治療前后BUN、Scr 水平的差值比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=13.776 和22.493，均P=0.000），觀(guān)察組高于對(duì)照組，見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后BUN、Scr 水平比較（n =31，±s）

表3 兩組治療前后BUN、Scr 水平比較（n =31，±s）

注： ?與治療前比較，P ＜0.05。

組別 BUN/（mmol/L） Scr/（μmol/L）觀(guān)察組治療前 15.23±2.87 258.37±32.15治療后 8.98±1.65? 167.52±17.84?差值 6.27±0.78 90.87±10.21對(duì)照組治療前 15.48±2.34 261.28±25.46治療后 11.63±1.29? 214.21±23.12?差值 3.82±0.61 47.12±3.61

2.4 兩組治療前后TNF-α、hs-CRP 水平比較

觀(guān)察組與對(duì)照組治療前后TNF-α、hs-CRP 水平的差值比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=64.839和36.295，均P=0.000），觀(guān)察組高于對(duì)照組。見(jiàn)表4。

2.5 兩組治療前后CD3+、CD4+和CD4+/CD8+比較

觀(guān)察組與對(duì)照組治療前后CD3+、CD4+和CD4+/CD8+的差值比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=39.041、39.224 和19.945，均P=0.000），觀(guān)察組高于對(duì)照組。見(jiàn)表5。

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.613，P=0.010），觀(guān)察組低于對(duì)照組。見(jiàn)表6。

表4 兩組治療前后TNF-α、hs-CRP 水平比較（n =31，±s）

表4 兩組治療前后TNF-α、hs-CRP 水平比較（n =31，±s）

注： ?與治療前比較，P ＜0.05。

組別 TNF-α/（ng/L） hs-CRP/（mg/L）觀(guān)察組治療前 153.24±14.20 8.74±1.42治療后 112.34±18.97? 5.19±1.24?差值 40.92±3.45 3.57±0.49對(duì)照組治療前 151.69±12.35 8.90±1.18治療后 152.39±20.38 8.58±1.84差值 0.71±0.14 0.31±0.10

表5 兩組治療前后CD3+、CD4+和CD4+/CD8+比較（n =31，%，±s）

表5 兩組治療前后CD3+、CD4+和CD4+/CD8+比較（n =31，%，±s）

注： ?與治療前比較，P ＜0.05。

組別 CD3+CD4+CD4+/CD8+觀(guān)察組治療前 54.62±3.78 36.87±3.24 1.23±0.19治療后 59.98±4.25? 41.47±3.89? 1.62±0.29?差值 5.37±0.71 4.59±0.56 0.39±0.10對(duì)照組治療前 53.79±4.52 37.32±2.76 1.21±0.15治療后 54.13±2.98 37.84±2.54 1.23±0.21差值 0.36±0.08 0.54±0.13 0.03±0.01

表6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 （n =31）

3 討論

慢性腎衰竭是各種慢性腎臟病進(jìn)行性進(jìn)展，最終導(dǎo)致腎功能和腎單位不可逆地喪失，而引起體內(nèi)內(nèi)分泌功能紊亂、水、電解質(zhì)、酸堿平衡失調(diào)及機(jī)體代謝廢物潴留的臨床綜合征[10-13]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，慢性腎衰竭屬“關(guān)格”“溺毒”等范疇，認(rèn)為其病機(jī)以脾腎陽(yáng)虛為本病，瘀血、痰濁為標(biāo)。中醫(yī)理論認(rèn)為腎為先天之本，潛藏元陽(yáng)元陰，久病腎中元陽(yáng)元陰匱乏，導(dǎo)致人體溫煦推動(dòng)功能下降，脾為后天之本，脾虛推動(dòng)運(yùn)化無(wú)力，脾主運(yùn)化需賴(lài)腎中精氣的溫煦推動(dòng)，因此脾腎陽(yáng)虛為本[14-15]。脾腎虧虛造成汽化不利，濁陰不降，清陽(yáng)不升，陽(yáng)不化濕，無(wú)法及時(shí)疏導(dǎo)、運(yùn)化、轉(zhuǎn)輸代謝廢物及水液，故而形成瘀血、痰濁、水濕等穢濁之邪[16-17]。因此，應(yīng)以健脾補(bǔ)腎為治療法則。腎炎康復(fù)片是一種純中藥制劑，組成主要包括西洋參、人參、生地、杜仲、山藥、丹參等，其中西洋參補(bǔ)氣養(yǎng)陰、清熱生津，人參大補(bǔ)元?dú)?、補(bǔ)脾，山藥補(bǔ)脾養(yǎng)胃、生津益肺、補(bǔ)腎澀精，丹參活血祛瘀，生地清熱涼血、養(yǎng)陰生津功效，杜仲具有利尿消炎、補(bǔ)肝腎功效?，F(xiàn)代藥理研究表明，腎炎康復(fù)片具有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能、抗炎消腫、改善腎功能、修復(fù)腎小球足細(xì)胞、改善微循環(huán)、利尿、增加肝細(xì)胞合成白蛋白的作用，故可減少尿蛋白，保護(hù)腎功能[18-19]。左卡尼汀是脂肪酸氧化所需的特殊氨基酸，廣泛存在于機(jī)體組織內(nèi)，是脂酰卡尼轉(zhuǎn)移酶、尼汀轉(zhuǎn)位酶的Ⅰ和Ⅱ輔助因子，而這些酶可促進(jìn)長(zhǎng)鏈脂肪酸轉(zhuǎn)變成脂?？嵬〔⑥D(zhuǎn)移入線(xiàn)粒體進(jìn)入氧化，從而產(chǎn)生供肌肉及其他代謝所需的能量[20-21]。研究證實(shí)，左卡尼汀能糾正血液透析患者對(duì)促紅細(xì)胞生成素的抵抗性，降低促紅細(xì)胞生成素的用量，穩(wěn)定紅細(xì)胞膜，促進(jìn)白蛋白的合成[22]。本研究表明，觀(guān)察組治療總有效率高于對(duì)照組，提示健脾補(bǔ)腎法聯(lián)合左卡尼汀治療取得良好療效。觀(guān)察組治療后氣短懶言、倦怠無(wú)力、腰膝酸軟和食少納呆積分低于對(duì)照組，提示健脾補(bǔ)腎法聯(lián)合左卡尼汀治療可減輕患者癥狀。觀(guān)察組治療后BUN 和Scr 水平低于對(duì)照組，提示健脾補(bǔ)腎法聯(lián)合左卡尼汀可改善患者腎功能。觀(guān)察組不良反應(yīng)率低于對(duì)照組，提示健脾補(bǔ)腎法聯(lián)合左卡尼汀用藥安全性較好。

慢性腎衰竭患者即使無(wú)全身或局部急性感染征象，但仍存在低水平的炎癥狀態(tài)。隨著研究的不斷進(jìn)展，微炎癥與慢性腎衰竭關(guān)系已得到肯定，并且其炎癥程度已成為慢性腎衰竭預(yù)后判斷的可靠指標(biāo)。有研究報(bào)道顯示，微炎癥狀態(tài)時(shí)機(jī)體TNF-α 和hs-CRP等炎癥因子水平持續(xù)輕度上升[23]。本研究表明，對(duì)照組治療后TNF-α 和hs-CRP 水平無(wú)明顯變化而觀(guān)察組治療后降低，認(rèn)為可能與腎炎康復(fù)片有抗炎作用有關(guān)。有研究認(rèn)為，慢性腎病反復(fù)發(fā)作與免疫功能密切相關(guān)，免疫力下降是造成慢性腎衰竭病情惡化的重要因素之一[24]。而CD4+/CD8+比值是衡量免疫抑制程度的重要指標(biāo)，并且機(jī)體嚴(yán)重慢性炎癥長(zhǎng)期得不到控制而導(dǎo)致CD4+/CD8+比值明顯低于健康人，可能與中醫(yī)“久病氣耗”相關(guān)。本研究表明，對(duì)照組治療后CD3+、CD4+和CD4+/CD8+無(wú)明顯變化而觀(guān)察組治療后降低，可能與腎炎康復(fù)片增強(qiáng)機(jī)體免疫功能有關(guān)。

綜上所述，健脾補(bǔ)腎法聯(lián)合左卡尼汀治療慢性腎衰竭患者療效較好，可改善患者腎功能，減輕微炎癥狀態(tài)，提高患者免疫功能。