基于群體藥動學模型的中國精神分裂癥患者氨磺必利血藥濃度仿真研究Δ

李 璐，盧浩揚，陳宏鎮(zhèn)，黃善情，肖 桃，溫預關，尚德為

(廣州醫(yī)科大學附屬腦科醫(yī)院/廣州市惠愛醫(yī)院藥學部，廣東 廣州 510370)

氨磺必利是精神分裂癥的一線治療藥物[1-2]；其在臨床上的常用劑量為100～1 000 mg/d[3]。但氨磺必利血藥濃度存在較大的個體差異[4-7]，神經精神藥理學與藥物精神病學協會(arbeitsgemeinschaft für neuropsychopharmakologie und phar-makopsychiatrie，AGNP)建議對氨磺必利進行治療藥物監(jiān)測(therapeutic drug monitoring，TDM),推薦強度為強烈推薦使用(級別1)。TDM常用于臨床治療劑量的調整和不良反應的判斷，氨磺必利的血藥濃度參考范圍為100～320 ng/ml[8]。近年來，群體藥動學(population pharmacokinetics，PPK)的模型擬合及仿真技術在個體化用藥調整方面取得了廣泛應用[9-10]。本研究依據建立的中國精神分裂癥患者氨磺必利PPK模型，估算個體藥動學參數并預測氨磺必利血藥濃度，仿真不同給藥方案下血藥濃度范圍，為氨磺必利的臨床合理應用提供依據。

1 資料與方法

1.1 資料來源

回顧性收集2017—2019年廣州醫(yī)科大學附屬腦科醫(yī)院使用氨磺必利的住院患者的資料，從病歷系統中提取患者的相關信息，包含氨磺必利用藥劑量、用藥間隔即用藥次數。納入標準：(1)服用氨磺必利且可提供至少2個血藥濃度信息；(2)用藥信息準確完整；(3)年齡18～65歲。排除標準：(1)嚴重腎功能障礙者；(2)合并其他軀體疾病者；(3)血藥濃度超出定量范圍或為0者。共收集55例服用氨磺必利的精神分裂癥患者共110個血藥濃度數據；男性患者33例，女性患者22例；年齡18～61歲，平均30.9歲；平均氨磺必利血藥濃度(390.3±190.3) mg/ml。

1.2 方法

1.2.2 仿真不同給藥方案下氨磺必利穩(wěn)態(tài)藥物濃度范圍：模型驗證后，采用蒙特卡洛法仿真方法，仿真不同給藥日劑量(400、600、800及1 000 mg)及相同日劑量下不同給藥方案(QD、BID及TID)的氨磺必利穩(wěn)態(tài)谷濃度。

2 結果

比較氨磺必利實際測量值和預測值結果發(fā)現，實際測量值和預測值比較接近，預測濃度與真實濃度產生的誤差的中位值為2.51 ng/ml(相對誤差見圖1)，MPE及RMSE為2.78和75.8 ng/ml;雖然有個別樣本預測誤差達到1.0，但整體表明，該預測模型的預測性與準確性良好。

注：采用第1個實際測量值估算個體間變異后的預測相對誤差 Note: use the first observed value to estimate the relative error of prediction after inter-individual variation圖1 預測誤差分布圖Fig 1 Distribution of prediction error

通過蒙特卡洛法仿真不同給藥方案下氨磺必利血藥濃度，結果發(fā)現,不同日劑量下氨磺必利的穩(wěn)態(tài)谷濃度存在顯著差異。穩(wěn)態(tài)谷濃度隨著日劑量的增加而增加，僅400 mg/d方案下的穩(wěn)態(tài)谷濃度在100～320 ng/ml的治療參考范圍以內，而600、800及1 000 mg/d方案下的穩(wěn)態(tài)谷濃度常>320 ng/ml；相同日劑量下給藥時間間隔為24 h，谷濃度最低濃度波動度最大；隨著給藥頻次的增加，谷濃度增加，波動降低；仿真固定給藥方案后8 d達到穩(wěn)態(tài)后的濃度分布，見圖2。

3 討論

PPK是將經典的藥動學模型與群體統計學模型結合起來的新型藥動學研究方法，彌補了由于個體參數差異性導致對藥物安全性及有效性評價的偏差的不足[15]。本研究采用的非線性混合效應模型(NONMEM)，再結合貝葉斯反饋法估算出個體藥動學參數，通過蒙特卡洛仿真實現個體化用藥指導[16-17]。

A.400 mg/d穩(wěn)態(tài)谷濃度； B.600 mg/d穩(wěn)態(tài)谷濃度； C.800 mg/d穩(wěn)態(tài)谷濃度； D.1 000 mg/d穩(wěn)態(tài)谷濃度 A.steady state valley concentration at 400 mg/d； B.steady state valley concentration at 600 mg/d； C.steady state valley concentration at 800 mg/d；D.steady state valley concentration at 1 000 mg/d圖2 仿真氨磺必利不同給藥方案下的血藥濃度Fig 2 Stimulating blood concentration of Amisulpride under different dosing regimens

現有的氨磺必利臨床治療范圍主要來源于一項在德國開展的378例精神分裂癥患者單次給藥的研究[18]。這與臨床實踐中的多種劑量方案(BID、TID)存在顯著差異[4]。本方法的建立可以實現模擬不同個體給藥方案下的濃度范圍，針對不同個體選擇最合適的給藥方案，避免多次憑借經驗用藥帶來的不良反應及不佳療效。

本研究結果發(fā)現，當日劑量>600 mg時，氨磺必利穩(wěn)態(tài)谷濃度通常會超過推薦治療范圍(320 ng/ml)。本研究數據來源于三級甲等精神專科醫(yī)院，與綜合醫(yī)院輕癥患者相比，本研究中的患者通常具有更嚴重的精神疾病癥狀，為了控制精神癥狀臨床常選用較高的日劑量。此外，課題組前期研究結果發(fā)現，在平均日劑量620 mg時有60.0%的患者的氨磺必利濃度不在治療窗范圍內，但是平均劑量校正后濃度(concentration to dose ratio, C/D)為0.66 (ng/ml)/mg,在AGNP推薦的范圍內(0.47～0.87)(ng/ml)/mg[8，19]。因此，推斷臨床常見較高的氨磺必利藥物濃度問題可能與較高日劑量使用有關。所以，當臨床上氨磺必利藥物濃度高于推薦濃度范圍時，更應考慮不同癥狀患者選擇的日劑量對藥物濃度的影響。本研究結果與另一項針對253例中國精神分裂癥患者口服抗精神病藥的研究結果一致[7]，氨磺必利血藥濃度高于AGNP指南范圍，并且發(fā)現氨磺必利血藥濃度高于“AGNP實驗室警戒水平”(640 ng/ml)的患者均未表現出明顯的副作用，其中部分患者在降低氨磺必利劑量后病情惡化。臨床藥師在指導用藥時，應考慮藥物濃度范圍，更應考慮患者的個體實際情況、用藥方案等對藥物濃度的影響，實現個體化用藥指導。

本研究通過獲取個體有限采樣時間點的治療藥物監(jiān)測濃度及用藥信息，以PPK模型為基礎，考慮不同個體CL和V的個體間變異，以個體的實測濃度計算個體自身的藥動學參數，估算個體穩(wěn)態(tài)谷濃度，可為個體化劑量調整提供科學依據[20]。